Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)- заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов . У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.
Эпидемиология
По результатам массовых специальных исследований населения больших городов доля ХОБЛ среди других заболеваний легких составляет 90%. По прогнозам, распространенность ХОБЛ и ущерб от нее будет увеличиваться, что обусловлено возрастающим воздействием факторов риска и увеличением продолжительности жизни населения. В США насчитывается около 14 млн., в РФ предполагается около 11 млн. больных ХОБЛ, (по статистике - менее 1 млн.). Распространенность ХОБЛ в РФ - около 10%, в 2 раза чаще болеют сельские жители.Чаще болеют мужчины в возрасте 50-52 лет. Регистрируется рост заболеваемости у молодых 20-30 летних людей. Среди женщин преобладающий возраст больных составляет 40-49 лет. Инвалидность при ХОБЛ устанавливается примерно через 10 лет после установления диагноза, чаще на момент обращения имеется 2-3 степень тяжести болезни, что свидетельствует о поздней обращаемости.
Смертность от ХОБЛ имеет тенденцию к росту , по прогнозу к 2030 году она выйдет на 4-е место среди причин смерти в общей популяции. Основные расходы здравоохранения – около 80%, тратятся на стационарное лечение, из них большая часть - 73% на лечение тяжелых пациентов.
Этиология
ХОБЛвозникает в результате воздействия комплекса факторов риска в течение длительного времени
Факторы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование ХОБЛ
Внешние факторы риска
Курение табака
Среди прочих факторов риска ХОБЛ табакокурение составляет 39%. Распространенность курения составляет до 50% среди мужчин и до 11% среди женщин; среди учащихся 10 классов 50% и 28% соответственно. По данным ВОЗ курят 1/3 популяции старше 15 лет. Табачный дым состоит из 2-х фракций: газообразной (формальдегид, нитроген-оксид, уретан, винилхлорид) и фракции взвешенных частиц (бензопирен, никотин, нитрозоникотин, никель, кадмий, фосфор). Ингридиенты влияют на весь организм, но в большей степени на бронхолегочную систему, где происходит биотрансформация продуктов табачного дыма. Токсическое действие оказывают и вторичные продукты. В первую очередь повреждаются высокодифференцированные клетки слизистой бронхов и эндотелий мелких сосудов.
Механизмы, участвующие в биотрансформации табачного дыма и их повреждение
|
Механизмы |
Повреждение |
|
Клетки Клара, продуцирующие антиоксидант глутатион |
Истощение |
|
Альвеолоциты II типа, продуцирующие сурфактант и опосредованно влияющие на состав бронхиального секрета |
Уменьшение фазы геля и увеличесние фазы золя, что ведет к ухудшению реологии слизи и МЦТ |
|
Факторы местной иммунной защиты: интерферон, лактоферрин, лизоцим, IgА, альвеолярные макрофаги |
Истощение при постоянных интенсивных воздействиях аэрополлютантов |
|
МЦТ: нормальное соотношение слизистых и реснитчатых клеток слизистой оболочки бронхов. |
Нарушение МЦТ: увеличивается число слизистых клеток и уменьшается число реснитчатых, что ведет к ухудшению дренажной функции бронхов, гипер и- дискринии |
Выкуривание 15 сигарет полностью парализует двигательную способность ресничек. АМ поглощают часть нерастворимых частиц табачного дыма, их количество увеличивается рано - на донозологическом этапе болезни. Развитие респираторных симптомов и ХОБЛ может быть связано и с пассивным курением. Курение во время беременности может оказать отрицательное влияние на рост плода и развитие легких и, возможно, оказывать первичное антигенное воздействие на иммунную систему.
Профессиональные поллютанты (пыль и химикаты)
Профессиональные вредности, такие как органические и неорганические пыли, химические агенты и дымы являются причиной ХОБЛ в 10-20 % . Имеет значение интенсивность и длительность воздействия, сочетание с курением. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры, рабочие металлургических предприятий, рабочие, занятые на переработке хлопка, производстве бумаги и пр.
Атмосферные и домашние поллютанты
В РФ ежегодно в атмосферу поступает более 30 млн. тонн вредных веществ промышленных выбросов, около 20 млн. тонн выбросов от автотранспорта, что создает нагрузку на 1-го жителя в 400 кг в год. Около 735 тысяч населения живет в условиях превышения ПДК вредных веществ в атмосферном воздухе в 5-10 раз. Аэрополлютанты промышленного смога (твердые частицы пыли, диоксид серы, монооксид углерода, полициклические углеводороды) преобладают зимой. Аэрополлютанты фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды) преобладают летом. Под воздействием аэрополлютантов происходят следующие сдвиги: активация АМ и фагоцитов с образованием сильных окислителей (окислов хлора, водорода), вызывающих повреждение клеточных мембран; образование новых белков с новыми антигенными свойствами; воспаление (эндобронхит); гипер и-дискриния; нарушение МЦТ; вазоконстрикция и бронхоконстрикция; уменьшение активности бета 2-адренорецепторов, увеличение активности холинергических рецепторов; стимуляция образования веществ с вазоактивным и прокоагулянтным действием (лейкотриенов, тромбоксанов); разрушение коллагена. В условиях оксидантного стресса происходит истощение антиоксидантной системы (церулоглобулин, супеоксиддисмутаза, токоферолы). Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что загрязнение воздуха внутри помещений при сжигании биоорганического топлива (древесины, навоза, соломы, угля) является важным фактором риска развития ХОБЛ.
Инфекции
Повышенная восприимчивость к инфекциям может провоцировать обострения ХОБЛ, однако их влияние на развитие ХОБЛ пока не доказано. Перенесенная в детстве тяжелая респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и способствовать риску ХОБЛ в дальнейшем. Респираторные инфекционные агенты обладают пневмотропностью. У больных ХОБЛ отмечается персистенция вирусов в дыхательных путях, часто в ассоциациях (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риносинцитиальные вирусы и др). При ХОБЛ преимущественно поражаются дистальные отделы и альвеолы. Вирусы вызывают дегенеративно-дистрофические повреждения и десквамацию эпителия бронхов, нарушение трофики и местных иммунных механизмов, способствуют колонизации микробной флорой нижних дыхательных путей, которые в норме стерильны. Вирусы и их отдельные компоненты длительно сохраняются в клетках эпителия и АМ, обладают протеолитической активностью и могут вызвать деструкцию альвеол и межальвеолярных перегородок. Вирусы способствует гиперреактивности бронхов.
Бактерии (пневмококк, палочка инфлюенции, моракселла) вызывают сенсибилизацию и хронизацию воспаления. При этом на смену АМ приходят нейтрофилы, выделяющие протеазы. Персистенция бактерий и повторные обострения приводят к истощениию антипротеазной защиты, создаются условия для разрушения эластического каркаса альвеол и формирования центрилобулярной эмфиземы.
Социально-экономический статус
Имеются доказательства того, что риск развития ХОБЛ зависит от социально-экономического статуса.
Внутренние факторы риска
Генетические.
Наиболее документированным генетическим фактором риска является тяжелая наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина - основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке. С нарушением функции легких связывают и другие гены: ген, кодирующий матриксную протеиназу 12, ген альфа-никотин-ацетилхолинового рецептора, ген муковисцидоза, генетически обусловленные дефекты системы антиоксидантной защиты, цитохрома Р 450 и пр.
Рост и развитие легких
Рост легких зависит от различных влияний на плод во время беременности и родов, а также на организм в детском и подростковом возрасте. Сниженная максимально достижимая функция легких может увеличить риск развития ХОБЛ. Нарушение процессов созревания плода, низкий вес при рождении, вредные воздействия на детский организм, заболеваниями легких в детском возрасте предрасполагают к развитию ХОБЛ. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легких, ведут к уменьшению легочных объемов.
Наследственно обусловленная гиперчувствительность и гиперреактивность дыхательных путей.
Бронхиальная гиперреактивность составляет среди популяционных факторов риска 15 %.
Пол и возраст.
Распространенность ХОБЛ, по данным последних исследований, одинакова среди мужчин и среди женщин, что связывают с курением табака. Курящих женщин меньше, чем мужчин, но чувствительность к повреждающему действию табачного дыма выше у лиц женского пола. Установлено, что распространенность ХОБЛ больше среди курильщиков, чем среди некурящих, возрастает число больных в возрастной группе старше 40 лет, у мужчин больше, чем у женщин.
Другие факторы
Установлено влияния сопутствующих заболеваний на формирование ХОБЛ. Особое значение имеют бронхиальная астма, туберкулез легких.
Таким образом, в развитии ХОБЛ принимают участие разнообразные факторы риска. Характерным является сочетание факторов риска в различных комбинациях, что определяет разнообразие клинических проявлений и существование различных фенотипов заболевания.
Для проведения диагностического процесса в клиническом случае больного А, обратим внимание на то, что пациент - мужчина старшего возраста, относится к категории «злостных курильщиков» - индекс курильщика (ИК) 240.
Патогенез
Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ является ключевым патогенетическим механизмом ХОБЛ.
Физиологическая роль воспаления заключается в ограничении действия различных патогенных субстанция, попавших во внутреннюю среду. При ХОБЛ воспалительная реакция формируется под влиянием длительного воздействия факторов риска, носит характер патологически усиленного -абнормального воспалительного процесса в дыхательных путях в ответ на длительно действующие раздражающие факторы. В воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы и структуры респираторного тракта. бронхи
Клеточные элементы и воспалительные медиаторы.
В хронический воспалительный процесс вовлекаются все клеточные элементы дыхательных путей, которые взаимодействуют между собой посредством образования цитокинов.
Нейтрофилы Ключевая роль в реализации воспаления принадлежит нейтрофилам. Под влиянием курения меняется структура и способность клеток деформироваться, что приводит к затруднению их прохождения через легочные капилляры, имеющие меньший диаметр по сравнению с диаметром нейтрофилов. Происходит накопление нейтрофилов в дистальных отделах легких. Увеличение экспрессии молекул адгезии сосудистым эндотелием способствует прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке и последующей миграции их под действием различных хемоаттрактантов (ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, С5 и пр.) в межклеточное пространство. Нейтрофилы выделяют провоспалительные медиаторы (ФАТ, ЛТ В4 и пр.), обладающие хемотаксическими свойствами по отношению к другим клеткам, в том числе и нейтрофилам, привлекая их в зону воспаления, вазоактивные простагландины (ПГЕ2, ПГF2а). Нейтрофилы выделяют протеазы (эластин), кислородные радикалы, катионные белки, бета-глюкуронидазу, которые вызывают повреждение тканей- деструкцию паренхимы легких, хроническую гиперсекрецию слизи бронхиальными железами.
Макрофаги накапливаются в местах деструкции альвеол. Активированные макрофаги выделяют провоспалительные медиаторы (ФНО-альфа, интерлейкин 8, лейкотриен В4), способствующие миграции нейтрофилов в нижние дыхательные пути.
Т-лимфоциты Увеличение присутствия цитотоксических CD 8+ лимфоцитов отмечается во всех легочных структурах. Предполагается, что выделение CD 8+ перфорина, гранзима-В и ФНО-а вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия и стимулируют воспаление.
Эозинофилы Роль эозинофилов в воспалении при ХОБЛ не уточнена.Увеличение содержания в дыхательных путях в ряде случаев отмечается при обострении ХОБЛ.
Эпителиальные клетки слизистой оболочки бронхов выделяют провоспалительные медиаторы (эйкозаноиды, цитокины, молекулы адгезии).
Оксидативный стресс.
Респираторные пути подвергаются воздействию оксидантов, содержащихся во вдыхаемом воздухе и образующихся эндогенно в ответ на различные стимулы. Одним из факторов, участвующим в развитии воспалительного процесса в дыхательных путях при ХОБЛ является окислительный стресс с образованием активных форм кислорода -АФК, к которым относятся свободные радикалы и прооксиданты, способные образовывать свободные радикалы. Основным инициатором оксидативного стресса является табачный дым. Источником оксидантов являются активированные воспалительные клетки, прежде всего, нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. У больных ХОБЛ обнаруживается повышение концентрации биологических маркеров окислительного стресса -перекиси водорода, 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке. Кислородные радикалы повреждают паренхиму легких, бронхи и легочные сосуды. Снижается синтез коллагена, эластина, сурфактанта,нарушаются структуры других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как гиалуронан . Изменение структуры белков приводит к нарушению иммунного ответа, сократительных свойств гладкой мускулатуры бронхов, стимуляции выработки бронхиального секрета, активации тучных клеток, повышению сосудистой проницаемости, инактивации ингибиторов протеаз, активации ФНО-альфа, ИЛ 8 и других провоспалительных белков. Все это сопровождается усилением воспаления.
Регулятором, ограничивающим накопление высокотоксичных свободных радикалов, является антиоксидантная система, состоящая из неферментных систем (витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин) и ферментов-антиоксидантов, каждый из которых нейтрализует определенную форму АФК:. Основными ферментами-антиоксидантами являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансфераза и пр. У пациентов с заболеваниями легких наблюдается снижение уровня эндогенных антиоксидантов с развитием дисбаланса в системе оксиданты - антиоксиданты и усиление перекисного окисления липидов. В последнее время изучается семейство антиоксидантных белков-пероксиредоксинов, из которых особая роль в легких принадлежит секреторному водорастворимому белку пероксиперидоксину 6 – (Prx6). Он синтезируется в трахее и бронхах клетками Клара и бокаловидными клетками и секретируется в слизь. Доля Prx6 от общей антиоксидантной защиты в бронхах составляет 70%. В эксперименальной модели острого воспаления и повреждения эпителия бронхов было показано, что сверхэкспрессия Prx6 в бокаловидных клетках сопровождается уменьшением окислительного процесса: снижением маркеров перекисного окисления липидов в сыворотке крови, окисления белков, уменьшением отека и воспаления в легочной ткани. Высказывается предположение, что Prx6 является одним из основных защитных факторов, противодействующим оксидативному стрессу и может быть наиболее активным из известных природных антиоксидантов при лечении различных заболеваний дыхательных путей.
Дисбаланс системы протеиназы-антипротеиназы.
Избыточное скопление нейтрофилов в дыхательных путях сопровождается высокой протеазной активностью. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеаз, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках (нейтрофильная эластаза, катепсин G, протеиназа-3, металлопротеиназы, катепсины), что приводит к истощению плазменного антипротеазного потенциала в капиллярной сети альвеол, нарушению баланса между протеами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами (альфа-1-антитрипсин, секреторный ингибитор лейкопротеиназ, тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Угнетающее действие на ингибиторы протеаз оказывают оксиданты. Это приводит к необратимым структурным изменениям. Эластаза разрушает эластин альвеолярных стенок, способствуя развитию эмфиземы и снижению эластического сопротивления легких, разрушает эпителий бронхов и вызывает метаплазию бокаловидных клеток.
Роль оксида азота и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ.
В последнее время изучается роль оксида азота(NO) и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из аргинина при участии NO-синтаз (NOS)и ионов кальция. Известны три формы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (i NOS). Молекулы NO могут образовываться неферментным путем при восстановлении нитритов и нитратов при закислении среды и подвергаться обратной ионизации. Влияние NO , выделяемого эндотелиальными клетками, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких артерий, нейтрализует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, препятствует тромбообразованию. Макрофагальный NO оказывает стимулирующее действие на реснитчатый эпителий и местный иммунитет дыхательных путей. У курильщиков снижение образования NO в дыхательных путях может быть обусловлено угнетением эндогенного синтеза на фоне избытка поступления NO с табачным дымом по механизму обратной связи. Известно, что воспалительный процесс сопровождается увеличением синтеза i NOS и образования NO.У пациентов с обострением ХОБЛ выявлено увеличение метаболитов NO в крови и выдыхаемом воздухе. Избыточное образование NO и его метаболитов -нитроксил-аниона, перосинитрита рассматривается как один из механизмов оксидативного стресса, участвующий в реализации воспаления при ХОБЛ.
Роль инфекции в патогенезе ХОБЛ
Длительная экспозиция факторов риска и повреждение структур респираторного трака создают условия для колонизации дыхательных путей вирусами и бактериями. Вирусы стимулируют процессы воспаления, тканевого протеолиза и деструкции альвеол, нарушают механизмы местного иммунитета, способствуют присоединению бактериальной флоры. Адгезия пневмотропных бактерий к муцину бронхиальной слизи, эпителиальным клеткам, экстрацеллюлярному матриксу происходит через рецепторы адгезии при участии бактериальных факторов инвазивности. Плотность рецепторов адгезии увеличивается при репарации тканевых структур, которая сопутствует воспалению. Недостаточность факторов местного иммунитета е секреторного IgА, лизоцима и лактоферина бронхиальной слизи, формирующаяся под действием факторов риска ХОБЛ, способствует колонизации микроорганизмами всех отделов дыхательных путей. Персистенция микроорганизмов стимулирует воспалительный процесс, увеличивает миграцию и активацию нейтрофилов, изменяет активность адренергических рецепторов, еще больше подавляет местный иммунитет. На фоне иммунодефицита происходит присоединение грибковой флоры. Нарушение равновесия между микрофлорой и защитными механизмами дыхательных путей приводит к обострению ХОБЛ с усилением симптомов местного и системного воспаления. Таким образом, персистирующая инфекции в дыхательных путях, стимулируя активацию клеток-эффекторов воспаления, является механизмом, поддерживающим воспаление при ХОБЛ.
Патоморфология
Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются во всех легочных структурах. Эти изменения характеризуются хроническим воспалением, повреждением и репарацией эпителия.
Под влиянием факторов риска нарушаются свойства бронхиальной слизи, увеличивается вязкость. Развивается метаплазия бокаловидных и слизистых клеток, гиперсекреция слизи, что приводит к приводит повреждению мукоцилиарного клиренса.
Структурная перестройка дыхательных путей, нарастает по мере прогрессирования заболевания. Следствием воспаления бронхов является ремоделирование бронхов , которое характеризуется:
Утолщением подслизистого и адвентициального слоя за счет отека, отложения коллагена и протеингликанов;
Увеличением числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток;
Увеличением бронхиальной микрососудистой сети;
Гипретрофией и гмперплазией мускулатуры в бронхов.
Структурные изменения происходят в центральных, периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах.
В центральных дыхательных путях (трахея, бронхи и бронхиолы более 2 мм в диаметре)происходит гипертрофия слизистых желез и бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатых клеток и ворсинок, плоскоклеточная метаплазия, увеличение массы гладкой мускулатуры и соединительной ткани, дегенерация хрящевой ткани, признаки склероза стенки бронха обнаруживаются у 1/3 больных.Клинически поражение крупных воздухоносных путей характеризуется кашлем и выделением мокроты.
В периферических дыхательных путях (мелкие бронхи и бронхиолы в диаметре менее 2 мм) происходит гипертрофия мышечных волокон, метаплазия эпителия, регенерация с увеличением содержания коллагена и рубцеванием. Изменения мелких дыхательных путей при ХОБЛ приводят к их сужению, уменьшению числа терминальных бронхиол и возрастанию сопротивления. Эти процессы сопровождаются прогрессирующими нарушениями функции внешнего дыхания.
Впаренхиме легких (респираторные бронхиолы, альвеолы, легочные капилляры)развивается деструкция стенок альвеол с формированием центрилобулярной эмфиземы, дилатация и деструкция респираторных бронхиол.Чаще центрилобулярная эмфизема локализуется в верхних отделах, в далеко зашедших случаях захватывает все легкое. Панацинарная эмфизема характерна для дефицита альфа-1-антитрипсина. Поражаются нижние доли, деструкция охватывает альвеолярные ходы, мешочки и респираторные бронхиолы.
Изменения в легочных сосудах формируются на ранних стадиях ХОБЛ. Обнаруживается утолщение сосудистой стенки. Характерна дисфункция эндотелия в ветвях легочной артерии, которая приводит к формированию легочной артериальной гипертензии. Повышению давления в легочной артерии способствует редукция капиллярного русла вследствие эмфиземы легких.
Патофизиология
Процессы, лежащие в основе ХОБЛ приводят к формированию типичных патофизиологических нарушений и симптомов.
Ограничение скорости воздушного патока
Ограничение скорости воздушного патока является главным патофизиологическим механизмом при ХОБЛ. В основе его лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.
Необратимые механизмы обструкции: фиброз и сужение бронхов (ремоделирование), потеря альвеолярных прикреплений и разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей и эластической тяги из-за деструкции паренхимы.
Обратимые механизмы обструкции: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры периферических и центральных бронхов, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.
Легочная гиперинфляция (ЛГИ) - повышенная воздушность легких.
В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая возникает вследствие неполного опорожнения альвеол во время выдоха из-за потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ ).
Отражением ЛГИ является повышение остаточного объема легких (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕ), общей емкости легких (ОЕЛ). Нарастание динамической гиперинфляции происходит при выполнении физической нагрузки, так как при этом учащается дыхание, выдох укорачивается, и большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
1457 0
Общие сведения
До настоящего времени ведутся споры по определению болезни.В программе GOLD (Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни лёгких, 2003), основанной на докладе рабочей группы Национального Института сердца, легких и крови (США) и Всемирной организации здравоохранения, дано следующее определение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) : «ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое обратимо не полностью.
Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано патологической реакцией легких на воздействие различных вредоносных частиц и газов».
По нашему мнению, данное определение отражает лишь некоторые патофизиологические и этиологические аспекты заболевания и не может удовлетворить клинициста. В нем не отмечена сущность болезни.
Наиболее соответствующим сущности заболевания является определение ХОБЛ, которое дает Всероссийское научное общество пульмонологов:
Хроническая обструктивная болезнь легких - первично хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы; оно характеризуется ограничением воздушного потока с развитием необратимой (или не полностью обратимой) бронхиальной обструкции, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией.
Болезнь развивается у предрасположенных лиц и проявляется кашлем, отделением мокроты и нарастающей одышкой, имеет неуклонно прогрессирующий характер с исходом в хроническую дыхательную недостаточность и легочное сердце. Эта формулировка включает воспалительную природу болезни, поражение, наряду с воздухоносными путями, паренхимы легких и неуклонное прогрессирование частично обратимой обструкции.
Как известно, поражение дистальных отделов дыхательных путей является наиболее характерным для хронического обструктивного бронхита (ХОБ) . При ХОБЛ поражение дистальных бронхов связано с ХОБ. Поэтому ХОБ, наряду с вторичной эмфиземой легких, входит в понятие хроническая обструктивная болезнь легких. В связи с этим Американское торакальное общество дает следующее определение: «ХОБЛ - болезненное состояние, характеризующееся наличием бронхиальной обструкции вследствие хронического бронхита и эмфиземы; обструкция прогрессирует, может сопровождаться бронхиальной гиперреактивностью и может быть частично обратима».
Таким образом, «хронический обструктивный бронхит» и «эмфизема легких» включены в формулировку хроническая обструктивная болезнь легких, поэтому приписывать их к диагнозу ХОБЛ не следует, потому что без хронического обструктивного бронхита и эмфиземы легких ХОБЛ не существует. Другое дело, что степень развития эмфиземы легких может быть различной в зависимости от стадии развития заболевания.
Как будет видно из дальнейшего изложения, хроническая обструктивная болезнь легких является широко распространенным заболеванием, но в тоже время, такой диагноз стал выставляться лишь в самые последние годы. В связи с этим возникает вопрос: ХОБЛ - это новое заболевание или новое название «старой» болезни? Как ни странно, на этот вопрос нельзя дать однозначного ответа. ХОБЛ - это новое заболевание, учение о котором сложилось в результате пересмотра и изменения представлений о «старой» болезни - хронического обструктивного бронхита.
Ранее это заболевание проходило под диагнозом ХОБ, который, как известно, очень рано осложняется вторичной (обструктивной) эмфиземой легких. Так, в 1995 г., когда диагноз ХОБЛ в США только что начал выставляться врачами, выявлено 14 млн больных ХОБЛ, причем у 12,5 млн из них ставился диагноз «ХОБ».
Возникает и другой вопрос: не произошла ли подмена одного термина (ХОБ) другим (ХОБЛ) и нельзя ли оставить для обозначения болезни прежний термин? Можно смело утверждать, что термин ХОБ далеко не полностью отражает сущность заболевания, при котором имеется поражение не только воздухоносных путей, но и паренхимы легких.
Неправильно называть эту болезнь хроническим обструктивным бронхитом и на ранних стадиях, когда отчетливо эмфизема легких еще не определяется: во-первых, хроническая обструктивная болезнь легких как самостоятельная нозологическая единица начинается с одновременного включения в процесс всех патогенетических механизмов, как бронхиальных, так и паренхиматозных, и, во-вторых, некорректно называть одну и ту же болезнь по-разному на различных стадиях развития.
Совокупное понятие «Хронический обструктивный бронхит. Эмфизема легких» и ХОБЛ также не являются равнозначными, потому что бронхит и эмфизема легких не отражают весь объем патологических состояний в воздухоносных путях и паренхиме легких при ХОБЛ. Ключевым элементом ХОБЛ является хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань, альвеолы и сосуды.
Хроническая обструктивная болезнь легких - самостоятельная нозологическая форма. Она входит в группу так называемых обструктивных болезней легких (ОБЛ) , занимая в ней первое место по частоте. Поэтому при установлении диагноза ХОБЛ должны быть исключены другие ОБЛ: бронхиальная астма, муковисцидоз, бронхиолит, бронхоэктазы (со вторичным бронхитом).
Исходя из вышеизложенного, диагноз «хронический обструктивный бронхит» как первичное заболевание не имеет права на существование и не должен выставляться врачами.
Социальное значение
Хроническая обструктивная болезнь легких - одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всём мире. Число больных ХОБЛ прямо связано с распространённостью среди населения одного из основных факторов риска заболевания - курения. Так, по данным ВОЗ, при средней болезненности ХОБЛ около 1 %, в странах с высокой распространённостью курения этот процент поднимается до 6-10.ХОБЛ - болезнь второй половины жизни и чаще развивается после 45, особенно - после 55 лет. Среди лиц старше 55 лет распространённость ХОБЛ в США достигает 10 %. Заболевание чаще встречается у мужчин, но в странах, где распространённость курения среди мужчин и женщин примерно одинакова, это различие стирается.
Следует оговориться, что данные по распространенности ХОБЛ в различных странах неточные (заниженные), так как болезнь обычно диагностируется в поздней стадии, при развёрнутой клинической картине, вынуждающей больного обращаться за медицинской помощью.
По официальной медицинской статистике, в Российской Федерации числится около полумиллиона больных ХОБЛ, тогда как по результатам выборочных эпидемиологических исследований число этих больных должно составлять от 5 до 10 миллионов.
ХОБЛ как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет в развитых странах занимает 4-5-е место и входит в число основных причин в структуре смертности. В России показатель смертности для мужчин составляет 142 на 100 000 (данные 1995 г.).
Во многих странах, в том числе и в Российской Федерации, как распространённость заболевания, так и смертность от ХОБЛ имеют устойчивую тенденцию к росту. На каждую сотню больных ежегодно выявляют 12-15 новых случаев ХОБЛ.
В связи с тем, что ХОБЛ неизбежно приводит к развитию легочной недостаточности, хронического лёгочного сердца с последующей его декомпенсацией, заболевание является одной из наиболее частых причин временной и особенно стойкой нетрудоспособности. Экономические расходы на одного больного в 3 раза выше, чем при бронхиальной астме, и в США превышают 1 500 долларов в год на одного больного.
В соответствии с международными исследованиями в рамках проекта «Глобальный ущерб от болезней», ХОБЛ среди причин смертности и потери трудоспособности к 2020 г. будет занимать 5-е место среди всех заболеваний в мире - после ишемической болезни сердца (ИБС) , депрессий, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний.
В МКБ 10-го пересмотра ХОБЛ обозначается следующим образом:
J 44.0 - ХОБЛ в стадии обострения вирусной этиологии (кроме вируса гриппа).
J 44.1 - ХОБЛ в стадии обострения без уточнения причины обострения.
J 44.8 - ХОБЛ, тяжелое течение (преимущественно бронхитического или эмфизематозного типа), дыхательная недостаточность (ДН) III с наличием или отсутствием застойной сердечной недостаточности (ЗСН) .
J 44.9 - неуточнённая ХОБЛ, тяжелое течение. Хроническое легочное сердце. ДН III, ЗСН II или III степени.
Этиология и патогенез. Патоморфология
Основными этиологическими факторами (в современной литературе их часто называют факторами риска) являются полютанты, под которыми понимаются содержащиеся во вдыхаемом воздухе различные примеси, которые механическим и химическим путем оказывают патогенное раздражающее действие на слизистую оболочку бронхов и альвеолы.На первое место следует поставить полютанты табачного дыма. У 80-90 % больных развитие ХОБЛ связано с курением. В табачном дыме содержится около 4 000 токсических веществ в твердом, растворенном и газообразном состоянии. Развитие заболевания обусловлено, в основном, воздействием газовой составляющей табачного дыма, в которую входят окись углерода, цианистый водород, окись азота и др., однако патогенное действие оказывают и другие компоненты табачного дыма. К развитию ХОБЛ может привести и пассивное курение. Наряду с этим, как активное, так и пассивное курение вызывает увеличение чувствительности бронхов и более быстрое развитие ХОБЛ при воздействии других этиологических факторов.
На втором месте стоят полютанты промышленно-производственного характера. К ним относятся органическая (хлопковая, льняная, мучная, торфяная) и неорганическая пыль (цементная, известковая, угольная, кварцевая и др.), а также токсические пары и газы (различные кислоты, хлор, сернистый ангидрид, окись углерода, озон, вредные вещества, образуемые при газо- и электросварке). В настоящее время среди профессиональных этиологических факторов наиболее патогенными считаются кадмий и кремний.
Назовем основные профессии, связанные с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги; железнодорожники. Хронические бронхиты и ХОБЛ, развивающиеся у работников вредных профессий, относятся к профессиональным заболеваниям. Для их развития потенцирующее действие имеет курение.
Причиной заболевания может быть загрязнение окружающего воздуха полютантами, среди которых, по данным ВОЗ, основное значение имеют сернистый ангидрид, окислы азота и озон. Определение концентрации этих веществ используется для оценки загрязненности воздуха. К загрязнению могут привести поступление в атмосферу продуктов неполного сгорания различных видов топлива, выхлопных газов автотранспорта и химических производственных продуктов.
При длительном (обычно в течение 10-20 лет) воздействии указанных выше этиологических факторов ХОБЛ развивается примерно у 20 % людей, при этом необходимая для развития заболевания длительность воздействия у отдельных пациентов может существенно различаться. В связи с этим указывается на значение внутренних факторов риска, при наличии которых вдыхание полютантов приводит к более быстрому развитию заболевания. От степени их выраженности зависит необходимая для развития заболевания длительность вдыхания полютантов. В особенно неблагоприятных случаях ХОБЛ может развиться уже через несколько лет после начала курения.
К внутренним факторам риска относятся недостаточность защитных, в частности иммунных механизмов, дисбаланс в системе протеазы-ингибиторы, в основном за счет генетически обусловленного дефицита альфа 1 -антитрипсина (ААТ) . Однако в США врожденный дефицит ААТ выявлен лишь у 1 % больных ХОБЛ. По мнению некоторых авторов, гораздо бoльшее значение для развития заболевания имеет врожденная (чаще) или приобретенная повышенная чувствительность и гиперреактивность бронхов на действие внешних раздражителей.
Одной из причин развития ХОБЛ являются хронические воспалительные заболевания бронхолегочной системы, возникающие в детском возрасте и продолжающиеся в дальнейшем. В этих случаях чаще развивается не ХОБЛ, а обструктивный синдром (обструктивная болезнь легких), связанный с бронхиолитом, а также с вторичным бронхитом при бронхоэктатической болезни и муковисцидозе. Но в редких случаях, особенно при врожденных дефиците в 1 -антитрипсина и синдроме цилиарной дискинезии, может развиться и ХОБЛ.
Патогенез ХОБЛ связан с воздействием этиологических факторов на бронхи, в том числе дистальные бронхи диаметром менее 2 мм, включая респираторные бронхиолы, на паренхиму легких (альвеолы) и лёгочные сосуды (артериолы, капилляры, венулы).
Первым этапом такого воздействия является формирование в указанных структурах хронического воспалительного процесса, связанного с активацией под влиянием этиологических факторов клеток, участвующих в воспалении. Ключевая роль принадлежит нейтрофилам, защитная роль которых под влиянием курения и других полютантов извращается.
В этих условиях нейтрофилы, количество которых при воздействии полютантов резко увеличивается, начинают выделять провоспалительные медиаторы, обладающие хемотаксическим действием для других нейтрофилов, вазоактивные простагландины и ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным действием, главным образом протеазы (эластаза) и кислородные радикалы.
Наряду с нейтрофилами, в формировании воспаления принимают участие макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Они секретируют медиаторы, усиливающие нейтрофильное воспаление: фактор некроза опухолей, интерлейкин-8 и лейкотриен В4.
Хронический воспалительный процесс развивается, прежде всего, в дыхательных путях, особенно в дистальных отделах. Развивается катаральное, катарально-гнойное (при присоединении вторичной инфекции) воспаление бронхиального эпителия в трахее, долевых, сегментарных, субсегментарных бронхах и бронхиолах.
Наряду с воспалением, в патогенезе ХОБЛ большая роль отводится повышению ПОЛ, так называемому оксидативному стрессу, то есть выделению большого количества, превышающего физиологические потребности, свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием. Табачный дым (и другие этиологические факторы) является наиболее изученным экзогенным источником оксидантов за счет содержания О 2 , О 3 , ОН, Н 2 О 2 , NO, НОСl. Большое количество оксидантов выделяют также основные «клетки воспаления» (при извращенной их функции!) - нейтрофилы и макрофаги.
Воспаление бронхов приводит к гипертрофии трахеобронхиальных желёз, гиперплазии и метаплазии бокаловидных клеток, увеличению подслизистых желез, что сопровождается гиперпродукцией бронхиальной слизи с увеличением её вязкости и ухудшением реологических свойств, а повреждение и уменьшение в результате воспаления числа клеток мерцательного эпителия затрудняет эвакуацию этой слизи, в результате чего часть слизи постоянно задерживается в дыхательных путях.
Развивается мукоцилиарная недостаточность, то есть недостаточность функции реснитчатого эпителия по выделению слизи (от лат. mucus - слизь + лат. cilium - ресница). Мукоцилиарная недостаточность - ранний патогенетический механизм ХОБЛ, с ней связано появление первых клинических симптомов заболевания - кашля и отделения мокроты.
За счет воспаления и повреждающего действия оксидантов истощается местный антипротеазный потенциал, инактивируются ингибиторы протеаз. В этих условиях эластаза разрушает структурные элементы альвеолярных стенок, и формируется эмфизема легких . Таким образом, эмфизема легких развивается с ранних стадий ХОБЛ, параллельно воспалительному процессу в бронхах. В связи с этим эмфизему легких следует считать не осложнением, а обязательным проявлением заболевания.
Чаще развивается центролобулярная форма эмфиземы, вначале в верхних отделах легких с распространением в дальнейшем в другие отделы лёгких. В последующем эмфизема может приобретать панацинарный и панлобулярный характер.
С нарушением эластических свойств легких вследствие эмфиземы связано нарушение механики дыхания, повышение внутригрудного давления с формированием экспираторного коллапса мелких бронхов и бронхиол, являющегося важнейшей причиной необратимой бронхиальной обструкции.
Важнейшим фактором прогрессирования ХОБЛ является неизбежное присоединение инфекции. Адгезии микробов к муцину бронхиальной слизи и эпителию бронхов с последующей их колонизацией и развитием инфекции способствуют повреждение целостности бронхиального эпителия, мукоцилиарная недостаточность, нарушения местного и системного иммунитета.
Наиболее характерными признаками местного иммунодефицита при ХОБЛ, развитие которого связывают с иммуносупрессивным действием этиологических факторов, являются снижение продукции секреторного IgA, лактоферрина, лизоцима и угнетение ответа Т-лимфоцитов на стандартные митогены. При этом на первоначальном этапе инфицирования наблюдается некоторое усиление защитных механизмов, а затем развивается их истощение.
Колонизация бактерий в респираторном тракте свидетельствует уже о недостаточности факторов защиты, в том числе о местном иммунодефиците. Это положение является основанием для применения вакцинотерапии: в GOLD вакцинация включена в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ.
Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей полученный материал от загрязнения, в 30 % выявило пневмотропные вирусы (респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа) и в 50 %- бактерии, чаще пневмококк, гемофильную палочку и моракселлу. Присоединение и активизация бактериальной инфекции обычно идет вслед за вирусным поражением респираторного тракта.
Персистенция инфекции является важным фактором поддержания и прогрессирования хронического воспалительного процесса как непосредственно, так и в большей степени за счет активации основных клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Наряду с этим, она является наиболее частой причиной обострения болезни, что можно расценивать как качественный скачок в её прогрессировании. Таким образом, инфицирование дыхательных путей можно отнести к важнейшим факторам патогенеза ХОБЛ.
Резюмируя вышесказанное, ещё раз подчеркнём, что в основе ХОБЛ лежит неинфекционный хронический, неуклонно прогрессирующий воспалительный процесс. Он наблюдается как в центральных, так и в периферических воздухоносных путях, лёгочной паренхиме и легочных сосудах. Наибольшее значение имеет поражение периферических воздухоносных путей (бронхиолы и мелкие бронхи с внутренним диаметром менее 2 мм).
Именно с сужением (обструкцией) этих отделов дыхательных путей связано нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу и преимущественно с этим - развитие дыхательной (лёгочной) недостаточности. Развитие дыхательной недостаточности, то есть нарушение газообмена, связано со снижением не только вентиляции, но и диффузии газов и перфузии. В связи с этим свою лепту в генез ДН вносят поражение паренхимы (эмфизема) и сосудов малого круга кровообращения.
Бронхиальная обструкция при ХОБЛ состоит из 2 компонентов: обратимого и необратимого. Обратимый компонент связан с теми проявлениями или последствиями воспаления, которые могут быть устранены в результате лечения - это воспалительный отек, гиперсекреция слизи, бронхоспазм.
Необратимый компонент обструкции обусловлен такими проявлениями или последствиями воспаления, которые не устраняются при лечении. К ним относятся фиброзные изменения в стенке бронхов, бронхиол и перибронхиальных тканях и экспираторный коллапс мелких бронхов и бронхиол, связанный с эмфиземой легких.
Пока сохраняется обратимый компонент обструкции, можно рассчитывать на достижение эффекта от базисных препаратов (бронходилататоров), муколитиков, а при обострении ХОБЛ, связанном с инфекцией, - от назначения антимикробных средств. При отсутствии обратимого компонента обструкции акцент в лечении делается на оксигенотерапию, улучшение функции дыхательной мускулатуры, профилактику и лечение инфекционных обострений.
Изменение лёгочных сосудов при ХОБЛ в виде утолщения сосудистой стенки за счет пролиферации эндотелия и гипертрофии мышечной оболочки вследствие воспаления наблюдается уже в ранней стадии заболевания, еще до появления нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) . Изменения в сосудистой стенке приводят к снижению выработки эндотелиальными клетками оксида азота (NO), что приводит к спазму мелких артерий и артериол, повышению сосудистого сопротивления, активирует агрегацию тромбоцитов и благоприятствует внутрисосудистому тромбообразованию.
Нарушению эндотелиальной функции воспалительно-измененных сосудов малого круга придается в настоящее время большое значение в генезе легочной гипертензии. По-видимому, эндотелиальная дисфункция является первым звеном в цепи патогенетических факторов легочной гипертензии.
В дальнейшем к ним присоединяется анатомическая редукция сосудов малого круга кровообращения в связи с эмфиземой, при которой наблюдается повышение внутриальвеолярного давления, атрофия альвеолярных перегородок, их разрыв, облитерация значительной части легочных артериол и капилляров.
Лёгочная гипертензия приводит к повышению сосудистого сопротивления в малом круге, повышению нагрузки на правый желудочек и его гипертрофии (лёгочному сердцу) с последующей его декомпенсацией. Здесь лишь подчеркнем, что развитие лёгочной гипертензии и легочного сердца является закономерным исходом ХОБЛ.
Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.
Патологические изменения при ХОБЛ возникают в крупных (хрящевых) и мелких бронхах (бронхиолах), а также в легочной ткани и сосудах. Основой развития ХОБЛ является постоянно прогрессирующее воспаление при действии различных частиц, газов и при курении. Легкие обладают достаточно мощными защитными механизмами и способны к частичному восстановлению поврежденных структур. Эти механизмы зависят от генетических факторов (дефицит а1-антитрипсина) или от экспозиции различных внешних агентов (инфекции, аэрозольные загрязнения внешней среды), что приводит к хронизации воспаления с периодическими частичными периодами восстановления повреждений легочных структур.
Центральные воздухоносные пути
К ним относятся
трахея, хрящевые бронхи, мелкие бронхи - бронхиолы от 2 до 4 мм в диаметре.
В этих структурах
комплекс воспалительных клеток обнаруживают в толще эпителия, в стенках протоков желез и стенках желез подслизистого слоя. В воспалительных инфильтратах преобладают макрофаги и С08+Т-лимфоциты. Воспаление в центральных воздухоносных путях сопровождается бокаловидноклеточной гиперплазией и плоско клеточной метаплазией с дисплазией, повреждением и нарушением функции и потерей ресничек реснитчатых клеток, что приводит к нарушению мукоцилпарного клиренса.
Появляются участки атрофии и дисплазии разной степени выраженности. Одновременно развиваются гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с дилатацией выводных протоков желез и переполнением их слизью, содержащей большое количество гликопротеидов, что клинически проявляется увеличением количества мокроты. Толщина базальной мембраны, как правило, не изменяется. Наблюдаются гиперплазия и гипертрофия миоцитов мышечной оболочки бронхов на первых этапах развития ХОБЛ, сменяющиеся дистрофией и атрофией при прогрессировании болезни. В собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистом слое увеличивается пролиферация фибробластов, объем соединительной ткани, появляются лимфоидные скопления.
Довольно часто происходят дегенерация и кальциноз хрящевых пластинок бронхов. В связи с анатомически малым числом сосудов стенки инфильтрация ПЯЛ всегда минимальная, чаще эти клетки определяются в эпителии и в большем количестве - на поверхности эпителия и в просвете бронхов. Механизмы развития бокаловидноклеточной гиперплазии и гипертрофии желез подслизистого слоя до сих пор неизвестны, однако в экспериментах на животных было показано, что ирританты, в частности сигаретный дым, могут вызывать подобные изменения. Изменения, происходящие в центральных воздухоносных путях, клинически проявляются кашлем и увеличением объема выделяемой мокроты. Описанные вы ше изменения могут происходить только в крупных бронхах сами по себе или в сочетании с поражением периферических дыхательных путей (в мелких бронхах) и в легочной ткани.
Периферические воздухоносные пути
К ним относят бронхиолы диаметром менее 2 мм. Ранние изменения функции внешнего дыхания при ХОБЛ коррелируют со структурными изменениями бронхиол и очень схожи с теми изменениями, которые описываются в центральных воздухоносных путях, особенно выраженными в периоды обострения. Эти патогистологические изменения складываются из экссудативного воспалени в виде пропотеввния жидкости и миграции клеточных элементов из просветов сосудов в стенки бронхиол с развитием пан- или мезобронхиолита. В эпителии увеличивается число бокаловидных клеток, в норме составляющих лишь 1% от всех эпителиальных клеток, могут наблюдаться плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия или различные варианты дисплазий. В период обострения бронхита обнаруживается отек стенки и гиперсекреция слизи с обструкцией просветов бронхиол. Наиболее важным патогистологическим признаком, наблюдаемым при ХОБЛ, является прогрессирующее сужение просветов бронхиол.
Постоянное воздействие сигаретного дыма и других ирритантов приводит к повторяющимся циклам повреждения и восстановления эпителия и структурных элементов всей стенки бронхиолы. Повреждение возникает в результате непосредственного в опосредованного воздействия токсических частиц и газов на эпителий бронхиол или под влиянием противовоспалительных медиаторов и цитокинов. Хотя механизмы восстановления в стенках бронхиол изучены недостаточно, однако предполагается, что нарушение процессов восстановления приводит к изменениям структуры и функции периферических воздухоносных путей. Значительный приоритет в настоящее время отдается сигаретному дыму, повреждающему систему восстановления и тем самым способствующему структурной перестройке всей ткани легких. Даже при нормальных механизмах восстановления возникает фибробластическая реакция в стенках бронхиол, приводящая к увеличению соединительной ткани в стенках бронхиол: зто способствует стойкому прогрессирующему стенозу мелких бронхов, что находит свое отражение в обструктивном нарушении функции внешнего дыхания.
Периферические дыхательные пути вносят основной вклад в нарушения функции внешнего дыхания, приводя к увеличению бронхиального сопротивления. Обструкция дыхательных путей на этом уровне приводит к расширению респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков, сопровождающемуся «обмелением» альвеол и уменьшением площади альвеолярной поверхности легких. В результате этого нарушается вентиляционно-перфузионное соотношение и наблюдается потеря эластического каркаса межальвеолярных перегородок, что и является причиной развития эмфиземы легких. Фиброз в стенках бронхиол характеризуется скоплением мезенхимальных клеток (фибробластов и миофибробластов) и экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса. Этот процесс регулируется медиаторами эффекторных клеток воспаления, среди которых преобладают мононуклеарные фагоциты. Кроме того, в этом процессе значительная роль принадлежит эпителиальным клеткам.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по определению Европейского респираторного общества, - нарушение, характеризующееся уменьшением максимального потока воздуха при выдохе и замедлением форсированного опорожнения легких, при том, что эти признаки сохраняются, по крайней мере, в течение нескольких месяцев, в большинстве же случаев медленно прогрессируют и минимально реагируют на бонходилататоры.
Международная классификация болезней Х пересмотра предлагает термин ХОБЛ вместо ХОБ (хронический обструктивный бронхит). В настоящее время понятие ХОБЛ часто получает расширительную трактовку, составляя групповое понятие, охватывающее, наряду с ХОБ и эмфиземой, также бронхиальную астму, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз, нередко и бронхоэктатическую болезнь (А.Г. Чучалин, 1997; Jeffery P.K., 1997).
Распространенность. Сейчас ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире, и, предсказывается, в ближайшие десятилетия будет наблюдаться увеличение ее распространенности и смертности от нее. В США по данным статистики распространенность ХОБЛ составляет 11900 на 100 000, а в России 1863,1 на 100 000 населения. Низкий показатель заболеваемости в нашей стране связывают с отсутствием унифицированных методов эпидемиологического исследования. С возрастом заболеваемость ХОБЛ увеличивается. Мужчины болеют чаще на 27,4%, чем женщины.
Факторы риска. Основными факторами риска ХОБЛ являются курение, наследственно обусловленная недостаточность α 1 -антитрипсина, профессиональная пыль и химикаты, а также поллютанты, как атмосферные, так и внутри жилищ, респираторные вирусы, бактерии, грибы. Другими факторами риска могут быть гиперреактивность бронхов, нарушение иммунологического равновесия, социально-экономическое состояние.
Патогенез. Развитие ХОБЛ обусловлено хроническим воспалением дыхательных путей. На первом этапе происходит воздействие патогенных факторов на клеточные элементы, участвующих в воспалении (нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты). Клеточные элементы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, который на фоне снижения местного антипротеазного потенциала приводит разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы. При этом в первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.
Помимо воспаления, в патогенезе ХОБЛ играют важную роль два других процесса – дисбаланс в легких протеиназ-антипротеиназ и оксидативный стресс. Наиболее выраженными источниками оксидантов является курение (оксиданты в сигаретном дыме) и эндогенные факторы (нейтрофилы и альвеолярные макрофаги). Оксидативный стресс оказывает повреждающее действие практически на все легочные структуры. В последнее время обращается внимание на роль оксида азота в патогенезе болезней легких.
В результате хронического воспаления происходят ремоделирование бронхов, проявляющееся в увеличении подслизистого и адвентициального слоя, увеличении размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток, увеличении бронхиальной микрососудистой сети и гипертрофии и гиперплазии мускулатуры воздухоносных путей.
Наиболее ярким патофизиологическим проявлением при ХОБЛ является ограничение скорости потока выдыхаемого воздуха. Это ограничение является в основном необратимым вследствие обстукции на уровне мелких и мельчайших бронхов.
На поздних стадиях ХОБЛ развивается легочная гипертензия, приводящая развитию легочного сердца.
Патологическая анатомия . На разрезе легких стенки бронхов оказываются утолщенными за счет отека и склероза. Просвет бронхов обтурирован слизистым или гнойным секретом. Вокруг бронхов и сосудов наблюдается пневмосклероз разной степени выраженности, местами эмфизема легких. Рано возникают изменения в сосудах легких, вначале происходит утолщение интимы, за ним следует гипертрофия гладких мышц и инфильтрация сосудистой стенки клетками воспаления.
При микроскопическом изучении толстых срезов и ультраструктурном исследовании ткани легких выявляется редукция капиллярной сети межальвеолярных перегородок. При этом наблюдаются разные стадии этого процесса от сужения части капилляров до полной облитерации просветов большей части капиллярной сети альвеол с перикапиллярным склерозом. Следствием легочной гипертензии является гипертрофия стенок правого желудочка и предсердия.
Клиническая картина. Первым симптомом ХОБЛ является кашель, который часто недооценивается пациентами вследствие связывания его с курением. Вначале кашель беспокоит периодически, иногда бывает только по ночам, затем он присутствует каждый день. Обычно кашель сопровождается с выделением небольшого количества вязкой мокроты после серии кашлевых толчков.
Важным симптомом является одышка. Вначале одышка отмечается лишь при физической нагрузке или респираторных инфекциях. В последующем она беспокоит постоянно при незначительной физической активности и в покое. Больные иногда отмечают хрипы при дыхании (свистящее дыхание) и стеснение в груди.
При тяжелом течении наблюдаются и общие симптомы болезни – общая слабость, снижение аппетита, потеря веса, депрессия, или возбуждение, в период обострения заболевания может быть повышение температуры до субфебрильной.
При объективном исследовании можно отметить цианоз, набухание шейных вен. Больные принимают вынужденное сидячее положение, пытаясь облегчить дыхание. У больных можно заметить выдох через сомкнутые губы, что служит замедлению скорости потока выдыхаемого воздуха и позволяет более эффективно опорожнить легкие. С прогрессированием болезни пальцы приобретают форму «барабанных палочек», а ногти – «часовых стекол», отек голеностопных суставов, являющимся признаком развития легочного сердца.
В начале заболевания при исследовании дыхательной системы можно отметить учащенное дыхание (в покое оно составляет 20 дыхательных движений в минуту) и участие вспомогательных мышц в акте дыхания. При сопутствующей эмфиземе грудная клетка приобретает бочкообразную форму, перкуторный тон имеет коробочный оттенок. В участках перифокальной воспалительной инфильтрации определяется притупление. Дыхание ослабленное везикулярное или жесткое, выслушиваются сухие свистящие хрипы, иногда влажные незвучные хрипы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы можно отметить перкуторно расширение относительной тупости сердца вправо и увеличение площади абсолютной тупости сердца. Первый тон во второй точке точке аускультации ослаблен, выслушивается акцент II тона в IV точке. Иногда определяется симптоматическая артериальная гипертония.
Анализы крови отклоняются только при обострениях сопутствующих воспалительных заболеваний дыхательной системы – лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, увеличение СОЭ. При сгущении крови (эритроцитоз) наблюдается замедление СОЭ.
Исследование мокроты выявляет большую ее вариабельность и находится в зависимости от сопутствующей патологии (бронхит, бронхиальная астма, бронхиолит).
Ведущее значение в диагностике и определении степени тяжести ХОБЛ имеет исследование функции внешнего дыхания с помощью спирометрии (определяется ОФВ 1 , ЖЕЛ и ОФВ 1 /ЖЕЛ); при этом иногда используются тесты с бронходилататорами (β 2 -агонистами и холинолитиками). Степень спирометрических нарушений обычно коррелирует с тяжестью заболевания. При ОФВ 1 <40% рекомендуется измерять напряжение газов артериальной крови (SaO 2 и CO 2).
Рентгенологическое исследование дает возможность провести дифференциальный диагноз с другими сходными по клинико-лабораторным данным заболеваниями легких, провести мониторинг изменений легких на протяжении всей жизни пациента. В изучении тонких признаков изменения легочной паренхимы используется компьютерная томография. Бронхоскопия не является обязательным для больных ХОБЛ. Оно проводится для оценки состояния слизистой бронхов и для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких.
В определении легочного сердца используются рентгенография, ЭКГ, эхокардиография и магнитно-резонансная томография.
Течение . ХОБЛ обычно является прогрессирующим заболеванием. Чаще всего к ухудшению состояния и нарастанию одышки приводят инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, обострения хронического бронхита и другие заболевания бронхо-легочной системы. С течением времени функция легких ухудшается даже при наличии адекватной медицинской помощи.
В течении ХОБЛ выделяют следующие стадии: стадия 0 (риск развития болезни); стадия I (легкая стадия) – характерны хронический кашель и продукция мокроты, ОФВ 1 равен или больше 70% должного; стадия II (средней тяжести) – появление одышки и обычно обращение к врачу, ОФВ 1 равен 50-69% должного; стадия III (тяжелая) – продолжение кашля и выделения мокроты, одышка в покое, ОФВ 1 равен 35-49% должного; стадия IV (крайне тяжелая), ОФВ 1 равен или меньше 35% должного.
Осложнения . Острая дыхательная недостаточность, развитие буллезной эмфиземы, эмболии легочной артерии, развитие легочного сердца.
Лечение. При обострениях заболевания лечение больных проводится в условиях стационара. Показаниями к госпитализации являются увеличение одышки, невозможность купировать обострение первоначально используемыми лекарственными препаратами, серьезные сопутствующие заболевания, впервые проявляющиеся аритмии сердца, пожилой возраст.
При острой дыхательной недостаточности проводится искусственная вентиляция легких. Одним из важнейших нефармакологических методов лечения, особенно при крайне тяжелой стадии, является оксигенотерапия.
В качестве симптоматической терапии широко используются бронхолитики:
а) холинолитики – атровент, тровентол; б) β 2 -адреностимуляторы – препараты, доза и кратность их применения приведены в таблице 10а.
Лечение β-адреномиметиками обострения ХОБЛ начинают в ингаляциях в виде дозированных аэрозолей со спейсером или растворов, распыляемых через небулайзер. В последнее время для улучшения проходимости бронхов используются комбинации β 2 -адреностимуляторов и атровента (беродуал, комбивент и др.); в) метилксантины – теофиллин.
Глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон) используются для купирования тяжелых обострений и вне обострения заболевания как поддерживающее лечение при положительном ответе к терапии. Следует помнить, что не все больные чувствительны к гормонотерапии. Поэтому проводят пробное лечение для выявления больных, отвечающих на терапию стероидами. Глюкокортикоиды назначаются короткими курсами парентерально и внутрь для купирования острого тяжелого обострения заболевания и ингаляционно (бенакорт, глюкокор, икостероид, будесонид) с целью поддерживающего лечения.
Таблица 10а
Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1148 | Нарушение авторских прав
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | 20 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
Патогенетическую основу ХОБЛ составляют:
¾ хронический воспалительный процесс дыхательных путей, легочной паренхимы и сосудов, включающий фазы экссудативного, продуктивного и склеротического процессов;
¾ оксидативный стресс;
¾ нарушение баланса в системе протеолиза.
Концепция системной воспалительной реакции при ХОБЛ относительно нова. На ранних стадиях заболевания воспалительный процесс в дыхательных путях, провоцируемый табачным дымом, промышленными поллютантами, может быть обратимым. Однако со временем воспаление дыхательных путей принимает хроническое персистирующее течение. Основная локализация воспаления при ХОБЛ – малые дыхательные пути, но активное воспаление присутствует также и в крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах. При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови: С-реактивный белок, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухолей – ФНОα (1,2). Взаимосвязь между местным и системным воспалением осуществляют:
1. выход стресс - индуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию;
2. активация лейкоцитов периферической крови;
3. стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми воспалительными клетками.
Стимуляция этих органов приводит к еще большей продукции лейкоцитов, тромбоцитов, CРБ и фибриногена. Однако точные механизмы системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно.
Выраженность воспалительного ответа у пациентов с ХОБЛ увеличивается по мере прогрессирования болезни и снижения ОФВ 1.
Оксидативный стресс развивается при мощном выбросе нейтрофилов с последующим выходом в воздухоносные пути непомерно большого количества свободных радикалов кислорода, обладающих повреждающим действием на все структурные компоненты легких. В последующем это приводит к необратимым изменениям легочной паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких. Изменение структуры тканей, белковых компонентов, вызванное оксидантами, приводит к нарушению иммунного ответа, контрактильных свойств гладкой мускулатуры бронхов, функции β-адренорецепторов, стимуляции выработки бронхиального секрета, активации тучных клеток, повышению проницаемости легочных сосудов, инактивации α 1 -протеиназного ингибитора и секреторного лейкопротеазного ингибитора.
Вызванные оксидативным стрессом серьезные нарушения способствуют прогрессированию ХОБЛ, частым обострениям, нарастанию дыхательной недостаточности.Дисбаланс протеаз и антипротеаз также способствует необратимым изменениям в легочной ткани у больных ХОБЛ. Нарушение баланса протеаз и антипротеаз при ХОБЛ может возникать за счет гиперпродукции протеаз и подавлении активности антипротеаз. Источниками протеаз в легких служат непосредственные участники воспаления - макрофаги и нейтрофилы и в некоторой степени - бронхиальный эпителий. Наиболее изученной протеазой является нейтрофильная эластаза (НЭ), которая участвует в естественной деградации белков экстрацеллюлярного матрикса легочной паренхимы - эластина, коллагена, фибронектина, ламинина, протеогликанов. НЭ является мощным индуктором секреции слизи и гиперплазии слизистых желез. Она является также активным компонентом инфекционной защиты, участвуя в расщеплении белковых структур бактериальной стенки. Выделение НЭ из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций: цитокинов (ФНОα, IL8), липополисахаридов, фрагментов бактериальной стенки.
В группу антипротеаз, противостоящих деструктивному действию протеаз, входят альфа-один антитрипсин (ААТ), α 2 - макроглобулин, цистатины, секреторные ингибиторы лейкопротеиназы и тканевые ингибиторы . Потеря способности ААТ нейтрализовать избыточные количества НЭ приводит к повреждению эластического каркаса легких и развитию эмфиземы. Есть два основных типа эмфиземы, которые могут сформироваться в пределах ацинуса:
1. центриацинарная, сопровождается расширением и разрушением респираторных бронхиол;
2. панацинарная, приводит к разрушению всего ацинуса.
Центриацинарная эмфизема наиболее характерна для ХОБЛ, чаще формируется в верхних отделах легких. Панацинарная эмфизема чаще встречается у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и локализуется в нижних отделах легких. На ранних этапах болезни эти изменения являются микроскопическими и могут быть выявлены при случайных гистологических исследованиях. В дальнейшем при прогрессировании болезни они могут развиться в макроскопические повреждения с формированием булл (от 1 до 5 см в диаметре).
Таким образом, в развитии ХОБЛ имеет значение воспаление, оксидативный стресс и нарушение баланса в системе протеолиза (рис.1)
Рис.1. Патогенез ХОБЛ
Существует определенная этапность в проявлении клинико-морфологических симптомов: заболевание начинается c гиперсекреции слизи с последующим нарушением функции мерцательного эпителия, развивается бронхиальная обструкция, которая приводит к формированию эмфиземы легких, нарушению газообмена, дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и развитию легочного сердца.
Приведенные данные показывают, что по этиопатогенезу, морфологии ХОБЛ является результатом хронического бронхита и эмфиземы легких с прогрессирующим необратимым бронхообструктивным синдромом.
12. Клиническая картина. Клиническая картина ХОБЛ характеризуется однотипными клиническими проявлениями - кашлем и одышкой, несмотря на неоднородность заболеваний, ее составляющих. Степень их выраженности зависит от стадии заболевания, скорости прогрессирования болезни и преимущественного уровня поражения бронхиального дерева. Скорость прогрессирования и выраженность симптомов ХОБЛ зависит от интенсивности воздействия этиологических факторов и их суммации. Так, в стандартах Американского торакального общества подчеркивается, что появлению первых клинических симптомов у больных ХОБЛ обычно предшествует курение, по крайней мере, 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет. Первыми признаками, с которыми пациенты обычно обращаются к врачу, являются кашель и одышка, иногда сопровождающиеся свистящим дыханием с выделением мокроты. Эти симптомы более выражены по утрам. Наиболее ранним симптомом, появляющимся к 40-50 годам, является кашель. К этому же времени в холодные сезоны начинают возникать эпизоды респираторной инфекции, не связываемые вначале в одно заболевание. Одышка, ощущаемая при физической нагрузке, возникает в среднем на 10 лет позже появления кашля. Однако в ряде случаев возможен дебют заболевания с одышки. Мокрота выделяется в небольшом количестве (редко более 60 мл/сутки) утром, имеет слизистый характер. Обострения инфекционной природы проявляются усугублением всех признаков заболевания, появлени-ем гнойной мокроты и увеличением ее количества. Следует подчеркнуть, что бронхолегочная инфекция, хотя и частая, но не единственная причина развития обострения. Наряду с этим возможны обострения заболевания, связанные с повышенным действием экзогенных повреждающих факторов или с неадекватной физической нагрузкой. В этих случаях признаки инфекционного поражения респираторной системы бывают минимальными. По мере прогрессирования ХОБЛ промежутки между обострениями становятся короче. Одышка может варьировать в очень широких пределах: от ощущения нехватки воздуха при обычных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности.
13. Объективное исследование . Результаты объективного исследования пациентов ХОБЛ зависят от степени выраженности бронхиальной обструции и эмфиземы. По мере прогрессирования болезни к кашлю присоединяется свистящее дыхание, наиболее ощутимое при ускоренном выдохе. Нередко при аускультации выявляются сухие разнотембровые хрипы. По мере прогрессирования бронхиальной обструкции и эмфиземы легких, передне-задний размер грудной клетки увеличивается. При выраженной эмфиземе изменяется внешний вид больного, появляется бочкообразная форма грудной клетки (увеличение в переднезаднем направлении). В связи с расширением грудной клетки и смещением вверх ключиц шея кажется короткой и утолщенной, надключичные ямки выпячены (заполнены расширенными верхушками легких). При перкуссии грудной клетки отмечается коробочный перкуторный звук. В случаях выраженной эмфиземы может полностью не определяться абсолютная тупость сердца. Края легких смещены вниз, их подвижность при дыхании ограничена. Вследствие этого из-под края реберной дуги может выступать мягкий безболезненный край печени при нормальных ее размерах. Подвижность диафрагмы ограничивается, аускультативная картина изменяется: появляется ослабленное дыхание, уменьшается выраженность хрипов, выдох удлиняется.
Чувствительность объективных методов для определения степени тяжести ХОБЛ невелика. Среди классических признаков можно назвать свистящий выдох и удлиненное время выдоха (более 5 секунд), которые свидетельствуют о бронхиальной обструкции. Однако результаты объективного обследования не полностью отражают тяжесть заболевания, а отсутствие клинических симптомов не исключает наличия ХОБЛ у пациента. Другие признаки, такие как дискоординация дыхательных движений, центральный цианоз, также не характеризуют степени обструкции дыхательных путей. При ХОБЛ легкой степени тяжести обычно не выявляется патология со стороны органов дыхания. У больных с заболеванием средней степени тяжести при исследовании органов дыхания могут выслушиваться сухие хрипы или отмечаться несколько ослабленное дыхание (признак эмфиземы), однако по этим симптомам бывает невозможно определить степень выраженности обструкции дыхательных путей. При утрате обратимого компонента обструкции доминируют стойкие признаки дыхательной недостаточности, нарастает легочная гипертензия, формируется хроническое легочное сердце. Выявить признаки компенсированного легочного сердца при физикальном обследовании затруднительно. По мере прогрессирования заболевания наблюдается сначала транзиторная, а затем и постоянная гипоксия и гиперкапния, нередко повышается вязкость крови, что обусловлено вторичной полицитемией. Развивается декомпенсированное легочное сердце. Для больных с ХОБЛ тяжелой степени характерны усугубление одышки, диффузный цианоз, уменьшение массы тела.
Выделяют две клинические формы заболевания - эмфизематозную и бронхитическую.
Эмфизематозную форму (тип) ХОБЛ связывают преимущественно с панацинарной эмфиземой. Таких больных образно называют «розовыми пыхтельщиками», поскольку для преодоления преждевременно наступающего экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением. В клинической картине превалирует одышка в покое вследствие уменьшения диффузионной поверхности легких. Такие больные обычно худые, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т.к. достаточная оксигенация крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Предел вентиляции достигается в состоянии покоя, и больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, т.к. редукция артериального русла, вызванная атрофией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Легочное сердце длительное время компенсировано. Таким образом, эмфизематозный тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием дыхательной недостаточности.
Бронхитическая форма (тип) наблюдается при центриацинарной эмфиземе. Постоянная гиперсекреция вызывает увеличение сопротивления на вдохе и выдохе, что способствует существенному нарушению вентиляции. В свою очередь, резкое уменьшение вентиляции приводит к значительному уменьшению содержания O 2 в альвеолах, последующему нарушению перфузионно-диффузионных соотношений и шунтированию крови. Это и обусловливает характерный синий оттенок диффузного цианоза у больных данной категории. Такие больные тучные, в клинической картине преобладает кашель с обильным выделением мокроты. Диффузный пневмосклероз и облитерация кровеносных сосудов ведут к быстрому развитию легочного сердца и его декомпенсации. Этому способствуют стойкая легочная гипертензия, значительная гипоксемия, эритроцитоз и постоянная интоксикация вследствие выраженного воспалительного процесса в бронхах.
Выделение двух форм имеет прогностическое значение. Так, при эмфизематозном типе в более поздних стадиях наступает декомпенсация легочного сердца по сравнению с бронхитическим вариантом ХОБЛ. В клинических же условиях чаще встречаются больные со смешанным типом заболевания.
Таким образом, ХОБЛ характеризуется медленным, постепенным началом, развитие и прогрессирование болезни происходит в условиях действия факторов риска. Первыми признаками ХОБЛ являются кашель и одышка, остальные признаки присоединяются позднее по мере прогрессирования болезни.
