Высшего профессионального образования
«нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию»
Кафедра общей и клинической фармакологии
Методическая разработка практического занятия по теме:
Общая фармакология
по дисциплине «Фармакология»
(для студентов)
МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ПО ТЕМЕ:
«ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ»
I .Характер действия лекарственных веществ
1. Возбуждающий характер действия – изменение функции органов, систем или всего организма в целом под действием лекарственных веществ в сторону усиления.
Возможны следующие варианты:
а) Стимулирующий характер действия: усиление функции организма под влиянием лекарственных веществ не до нормы, но вполне достаточное для поддержания жизнедеятельности.
б) Тонизирующий характер действия: усиление функции организма под влиянием лекарственных веществ до нормального уровня.
в) Возбуждающий характер действия: повышение функций организма выше нормального уровня.
г) Угнетающий характер действия: перевозбуждение функций органов, структур, тканей, заканчивающееся функциональным параличом.
(2-х фазность действия: 1-я фаза - возбуждения, затем 2-я фаза - угнетения).
2.Угнетающий характер действия - изменение функций органов, систем или организма в целом под действием лекарственных веществ в сторону ослабления.
Возможны следующие варианты :
а) Седативный характер действия: снижение резко повышенных функций органов и систем под действием лекарственных веществ, но не до нормального состояния.
б) Нормализующий характер действия: возвращение резко повышенных функций органов и систем под действием лекарственных веществ к нормальному состоянию.
в) Собственно угнетающий характер действия: понижение повышенной или нормальной функции органов и систем под действием лекарственных веществ ниже нормального состояния.
г) Парализующий характер действия: снижение нормальной функции тканевых структур, заканчивающееся функциональным параличом.
II. Понятие о лекарственном веществе и яде. Дозы. Классификация доз.
Лекарственное вещество – вещество, в определенной дозе улучшающее функции органов и систем при их нарушении (болезни)
Яд – это химически активное вещество, приводящее к разной степени выраженным нарушениям функций и структур разных органов и систем
Понятие «лекарственное вещество» и «ядовитое вещество» обратимы взависимости от:
1) Дозы - Парацельс: «Все есть яд, все – лекарство, все зависит от дозы».
2) Физико-химических свойств.
3) Условий и способов применений.
4) Состояния организма.
Доза – определенное количество лекарственного вещества, вызывающее изменение функции органов и систем
Классификация доз:
1. По цели применения: лечебные
экспериментальные
2. По величине эффекта:
1) терапевтические 2) токсические
Минимальная - минимальная
Средняя - средняя
Максимальная - летальная
3. По схеме введения в организм:
Суточные
Курсовые
Поддерживающие
Широта терапевтического действия : отношение минимальной терапевтической дозы к минимальной токсической (диапазон доз)
Критерий безопасности лекарств – чем больше ШТД, тем безопаснее лекарство.
Ш. Виды действия лекарственных веществ
(А) По локализации фармакологических эффектов
1.Местное – действие, развивающееся на месте введения препарата
Пример: аппликация мазей, местная реакция в дыхательных путях при ингаляции летучих веществ; из-за сильного местного раздражающегося действия сердечные гликозиды не вводят под кожу.
2.Резорбтивное - действие лекарственных веществ, развивающееся после всасывания (резорбции) лекарственных веществ в крови.
Центральное – результат всасывания лекарственных веществ, проникающих через ГЭБ, на ЦНС.
Периферическое – результат влияния лекарственных веществ на периферические органы и ткани
Рефлекторное – действие лекарственных веществ, на интеро- и экстерорецепторы рефлексогенных зон и через рефлекторные дуги на разные органы и ткани
Пример: лобелин рефлекторно через синокаротидную зону возбуждает Д.Ц. (дыхательный центр);
нашатырный спирт рефлекторно, через раздражение рецепторов тройничного нерва в верхних дыхательных путях, возбуждает Д.Ц. и СДЦ.
(Б) По механизму возникновения эффектов
1).Прямое действие (первичное) – непосредственное воздействие лекарственного вещества на органы и ткани (при местном и резорбтивном действии).
Пример: - окситоцин стимулирует мускулатуру матки;
Сердечные гликозиды повышают сократительную способность миокарда
2).Косвенное действие (вторичное) – следствие прямого действия лекарственных веществ
Уменьшение отеков как следствие кардиологического действия сердечных гликозидов
Устранение бессонницы, тахикардии как следствие прямого угнетающего действия мерказолила на щитовидную железу.
(В) В зависимости от роли препарата в лечебном процессе
а) Преимущественное – наиболее выраженное действие лекарственных веществ на один орган со слабо выраженным на другие органы (системы).
Пример: преимущественное возбуждающее действие М,Н – холиномиметика ацетилхолина на М-холинорецепторы внутренних органов в терапевтических дозах.
б) Избирательное – действие лекарственных веществ только на определенный орган или процесс. В терапевтических дозах действие на другие органы и системы почти не выражено или плохо выражено.
Пример: избирательное блокирующее действие миорелаксантов на Н-холинорецепторы скелетной мускулатуры
в) Этиотропное (специфическое) – действие лекарственных веществ на причину заболевания.
Пример: действие антибиотиков, сульфаниламидов на возбудителя инфекционных заболеваний
г) Симптоматическое (паллиативное) – воздействие на симптомы заболевания
Пример: жаропонижающее, анальгезирующее действие аспирина
д) Патогенетическое – воздействие на различные звенья патогенеза патологического процесса.
Пример: противовоспалительное действие глюкокортикоидов
(Г) В зависимости от ожидаемого эффекта.
1) желательное - то действие, ради которого применяется ЛВ при данном заболевании.
2)побочное - остальные фармакологические эффекты, кроме желательного при данном заболевании.
Главное действие - это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное - нежелательное, опасное для больного действие ЛС.
Обратимое, необратимое.
Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.
В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.
Прямое, опосредованное (косвенное).
Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).
Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.
Избирательное, неизбирательное.
Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 -адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.
Местное, резорбтивное.
Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).
Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.
Вариант 8.
1 вопрос. Фармакокинетические параметры.
Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - V d (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле
где V d - объем распределения;
D - введенная доза лекарственного вещества,
С 0 - начальная концентрация в крови.
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение V d . . Если вещество в основном циркулирует в крови, V d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.
Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.
V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
V d = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (СL). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:
СL системный = СL почечн. + СL печен. + СL др
CL = 0,693 x Vd / Т 1/2
где: V d – объем распределения;
Т 1/2 – период полуэлиминации
Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.
Важным параметром также является период полуэлиминации (t 1/2) - это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.
Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.
Т 1/2 = 0,693 / К е l
где: Т 1/2 – период полуэлиминации;
К el – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Константа элиминации (К el) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час -1 , мин -1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.
Стационарная концентрация (С ss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.
Кумуляция - это накопление вещества в организме (материальная кумуляция ) или его эффектов (функциональная кумуляция ). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:
после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС - нитраты, β-адреноблокаторы);
при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);
при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.
Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.
Синдром «рикошета» (феномен отдачи)- представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.
Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.
Вариант 9. (неточно).
1 вопрос. Понятие о пресистемной элиминации.
Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.
Пресистемная элиминация - исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.
Интенсивность пресистемной элиминации - один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.). В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней.
Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень - активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.
Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
Виды действия ЛС:
1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)
2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо Прямое , либо Рефлекторное влияние:
А) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).
Б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро - и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)
Изменения действия ЛС при их повторном введении:
1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:
а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}
б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.
2. Толерантность (привыкание) - Снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:
А) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:
1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов, которые не способны ответить на b-адреномиметики}
2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (b-адреноблокаторы)
3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)
Б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства
3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.
4. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.
5. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС при повторном введении.
Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
А) От возраста : у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):
|
1. У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т. к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов). 2. У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам. 3. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т. н. атипичное возбуждение. |
1. Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na+/K+-АТФаз. 2. Снижается чувствительность к b-адреноблокаторам. 3. Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т. к. ослабляется барорефлекс. 4. Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей. |
Б) От пола:
1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.
2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.
В) От индивидуальных особенностей организма : дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)
Г) От суточных ритмов : изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).
Вариабельность и изменчивость действия лекарств.
Гипо - и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.
Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.
Причины вариабельности действия ЛС:
1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации
2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.
3) изменение плотности или функции рецепторов.
4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.
Рациональная стратегия терапии : назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.
Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.
Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38
Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т. ч. с аллергическими реакциями.
В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарственных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.
1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:
а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто используется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное действие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запомнить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании местного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает длительность его действия.
б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза.
Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт,
мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.
2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое количество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия:
а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.
б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.
в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является
прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.
3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани может изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:
а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нормальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.
б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы.
Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.
в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижает чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".
г) угнетающее действие
- лекарство начинает действовать на фоне нормальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту
быстрее заснуть.
д) паралитическое действие
- лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.
4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:
а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.
б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.
в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запускают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.
5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:
а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредственно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие антимикробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеальный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. Например, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется
б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патогенез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, которые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что симптомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гормона.
в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на определенные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее действие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия может стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.
6. С клинической точки зрения выделяют:
а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, одновременно с ним, как правило, возникает
б) побочное действие
- это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, противоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.
7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:
а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств действуют именно так.
б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.
ФАРМАКОДИНАМИКА.
ТИПЫ И ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛС. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ.
Общая цель занятия. Формирование представлений об общих закономерностях фармакодинамики, принципах дозирования, зависимости действия лекарственного средства от его дозы, физиологического состояния организма и лекарственной формы. Изучить виды доз, иметь представление о широте терапевтического действия и терапевтическом индексе. Сформировать у студента представление о предпосылках и значении комбинированного применения лекарственных средств. Составить представление о рациональных и нерациональных комбинациях лекарственных средств, принципах составления рациональных комбинаций. Изучить основные варианты лекарственных взаимодействий. Сформировать у студента представление о реакции организма на повторное введение лекарственных средств, о побочном действии лекарственных средств, основных принципах помощи при отравлении лекарственных средств. Изучить виды побочных реакций, развивающихся вследствие функциональных и структурных изменений в органах и системах.
Конкретные цели занятия
Студент должен знать:
Основные виды фармакотерапии;
Основные виды и типы действия лекарственных средств;
Основные механизмы действия лекарственных средств;
Клеточные мишени действия лекарственных средств;
Рецепторный механизм действия лекарственных средств;
Виды терапевтических и токсических доз;
Определение широты терапевтического действия;
Принципы дозирования лекарственных средств в зависимости от возраста больного, сопутствующих заболеваний и др.;
Принципы и возможные результаты комбинированного применения лекарственных средств;
Основные виды фармакокинетического взаимодействия;
Основные виды фармакодинамического взаимодействия.
- классификацию побочного действия лекарственных средств;
Основные симптомы острого и хронического отравления лекарственных средств;
Методы профилактики и лечения токсического действия при повторном введении лекарственных средств;
Студент должен уметь:
· определить дозу в зависимости от возраста больного;
· определить значение нарушений функции органов элиминации для действия лекарственного средства;
· отличать главное действие от побочного;
· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;
· охарактеризовать возможные фармакокинетические и фармакодинамические аспекты взаимодействия разных групп лекарственных средств при их совместном применении;
· выбрать рациональные комбинации лекарств.
· отличить главное действие от побочного;
· подобрать средства, ослабляющие или устраняющие побочные эффекты лекарственных средств;
· подобрать наиболее эффективный антидот в случае отравления лекарственным средством и оказать первую помощь пострадавшему.
Контрольные вопросы
1. Что изучает фармакодинамика.
2. Понятие о видах фармакотерапии.
3. Понятие о первичной и вторичной фармакологических реакциях.
4. Типы действия лекарственных средств.
5. Виды действия лекарственных средств. Основное и побочное действие лекарственных средств.
6. Взаимодействие лекарственных средств клетками, тканями. Клеточные мишени действия лекарственных средств.
7. Понятие о рецепторах, мессенджерах, ионных каналах.
8. Определение понятия “доза”.
9. Виды терапевтических доз: минимальная, средняя (разовая и суточная), высшая (разовая и суточная), курсовая, ударная, поддерживающая.
10. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.
11. Виды кривых “доза - эффект”.
12. Понятия “терапевтическая широта” и “терапевтический индекс”.
13. Дозирование ЛС в зависимости от возраста больных и состояния организма.
14. Комбинированное применение лекарственных средств. Цели и виды комбинированной терапии.
15. Виды лекарственного взаимодействия.
16. Фармацевтическое взаимодействие.
17. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС (в процессе всасывания, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения).
18. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС (в процессе реализации фармакологического эффекта).
19. Виды синергизма, антагонизма .
20. Понятие о хронофармакологии.
21. Явления, наблюдаемые при повторных введениях лекарственных средств: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, сенсибилизация, лекарственная зависимость. Дать определение каждому из понятий.
22. Меры профилактики этих явлений.
23. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями.
24. Отрицательное действие лекарственных средств: местное раздражающее, ульцерогенное, эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное.
25. Аллергические реакции. Дисбактериоз.
26. Токсическое действие лекарственных средств .
27. Основные синдромы острых отравлений
28. Методы их профилактики и лечения.
Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизмы действия, эффекты, виды и типы действия лекарственных веществ на организм.
Фармакологические эффекты – изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственным веществом.
Локализация действия – место преимущественного действия лекарственного средства в организме.
Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами – биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, в том числе с лекарственными средствами.
Вторичная фармакологическая реакция - различные вторичные изменения организма в результате протекания первичной фармакологической реакции.
Виды фармакотерапии:
· этиотропная - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни.
· патогенетическая - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни.
· симптоматическая - направлена на устранение или ограничение отдельных клинических проявлений болезни.
· заместительная терапия используется для восполнения дефицита естественных биологически активных веществ.
· профилактическая терапия проводится с целью предупреждения заболеваний.
Виды действия ЛС
В зависимости от локализации фармакологических эффектов:
· местное действие - совокупность изменений, возникающих на месте нанесения лекарственного средства;
· резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;
В зависимости от механизма возникновения эффектов:
· прямое действие – способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;
· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.
Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие – это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.
По специфичности действия на отдельные органы и ткани:
· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;
· неизбирательное действие – отсутствие у лекарственного средства специфического действия.
По клиническому проявлению:
· основное (главное) действие – терапевтический эффект;
· побочное действие – дополнительные фармакологические эффекты.
Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме – гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.
По обратимости:
· обратимое – обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;
· необратимое – возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.
Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.
Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.
Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.
Мишень действия лекарственных веществ – любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны – ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).
Специфический рецептор – активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.
Типы рецепторов:
1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G -белками;
2) рецепторы, сопряженные с ферментами;
3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;
4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.
Первые три типа рецепторов – мембранные, четвертый – внутриклеточный.
Рецепторы, взаимодействующие с G -белками. G -белки, т. е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-,β-,γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G -белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т. н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca 2+ , инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO . Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать ( RS ), так и ингибировать ( Ri ) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.
К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен – киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.
Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам.
Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит
к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов – к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.
К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.
Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.
Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество – рецептор».
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.
В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:
· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;
· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.
· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.
Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.
Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т. д.).
Цель хронофармакологии – оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.
Основные термины хронофармакологии
Биологические ритмы - периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.
Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. m esos - средний, и первой буквы слова ритм) - среднесуточное значение ритма, т. е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.
Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные - с периодом 20–28 ч; околочасовые - с периодом 3–20 ч; инфрадианные - с периодом 28–96 ч; околонедельные- с периодом 4–10 сут; околомесячные - с периодом 25–35 сут и т. д.
Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.
Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными.
Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.
Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.
Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.
Метод определения хроночувствительности
Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.
ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ.
Доза (от греч. d osis- порция) - это количество лекарственного средства, введенного в организм. Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2).
Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).
При увеличении дозы лекарственного средства его фармакологический эффект усиливается и через определённое время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 4).
Рис. 4 . Зависимость доза-эффект при разных шкалах доз.
А-при арифметической шкале доз(гиперболическая зависимость):
Б-при логарифмической шкале доз ( S -образная зависимость).
По величине дозы, вызывающей эффект определённой величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза–эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают её как ЭД50 (ED50). Такие дозы лекарственных средств используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее).
Кроме активности лекарственные средства сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.
От дозировки зависит эффективность лечения и безопасность больного. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов.
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Терапевтические дозы : минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.
Минимальная действующая доза (пороговая доза) вызывает минимальный терапевтический эффект. Обычно она в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
Максимальная терапевтическая доза - максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.
Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие.
Разовая доза - количество лекарственного вещества на один приём, суточная доза - количество лекарственного вещества, которое больной принимает в течение суток.
Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы .
Курсовая доза – доза на курс лечения (при длительном применении лекарственного средства).
Высшие терапевтические дозы - предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы.
Токсические дозы - дозы, оказывающие токсическое действие на организм.
Летальные дозы (от лат. letum - смерть) - дозы, вызывающие смертельный исход.
Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной до максимальной терапевтической. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.
Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы ЭД50 к летальной дозе ДЛ50.
Оптимизация дозирования лекарственных веществ
Для достижения оптимального терапевтического эффекта лекарственного средства необходимо поддерживать его постоянную терапевтическую концентрацию в крови, которая обозначается как стационарная концентрация (Сss ) . Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации лекарственного вещества - внутривенное капельное введение.
Однако обычно вещества назначают отдельными дозами через определённые интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остаётся постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причём эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, направленные на обеспечение лишь небольших колебаний концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня. Нагрузочную и поддерживающую дозы лекарственного средства для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам:
Нагрузочная доза (ударная доза) определяется исходя из кажущегося объема распределения и клиренса : НД = Vd х Clt, где Vd –кажущийся объем распределения, Clt - общий клиренс.
Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию.
Кроме того, при введении веществ внутрь учитывают их биодоступность.
Особенности дозирования у пожилых
· для пациентов старше 60 лет начальная доза препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а также сердечных гликозидов и мочегонных средств должна быть уменьшена до 1/2 общепринятой дозы для взрослого человека.
· дозы других сильнодействующих препаратов должны составлять 2/3 от доз, назначаемых больным среднего возраста. Затем постепенно увеличивают дозу до достижения необходимого терапевтического эффекта, после чего уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, ниже, чем для пациентов среднего возраста.
· следует учитывать также выраженность функциональных изменений старческого организма, прежде всего печени и почек, индивидуальную переносимость и чувствительность к тому или иному препарату.
! Подбор доз людям пожилого и старческого возраста проводится врачом индивидуально.
Особенности дозирования в педиатрической практике. В педиатрической практике при назначении различных препаратов их принято дозировать на 1 кг массы, на 1 м2 поверхности тела или на год жизни ребенка. Государственная фармакопея рекомендует рассчитывать дозы для детей с учетом возраста. Доза лекарства для взрослого принимается за единицу и ребенку дается определенная часть дозы взрослого. Ребенку до 1 года назначают 1/24-1/12 дозы взрослого, в 1 год - 1/12, в 2 года - 1/8, в 4 года - 1/6, в 6 лет - 1/4, в 7 лет - 1/3, в 14 лет - 1/2, в 15-16 лет - 3/4 дозы взрослого.
При расчете дозы для детей соотношение массы тела учитывается по формуле Г. Ивади, 3. Дирнер (1966): если масса тела ребенка до 20 кг, то она умножается на 2, если более 20 кг, то к массе тела, выраженной в килограммах, прибавляется 20. Полученная величина показывает, какой процент от дозы взрослого, принятой за 100 %, следует назначить ребенку. Однако необходимо подчеркнуть, что ни один из предложенных к настоящему времени методов расчета детских доз не является совершенным. Эти методики могут служить лишь исходными при подборе дозы лекарственного средства для ребенка.
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Комбинированное применение лекарственных средств – одновременное введение в организм нескольких лекарственных средств или применение их друг за другом через короткие промежутки времени.
Целью комбинированного применения лекарственных средств является повышение эффективности и/или безопасности лечения.
При комбинированной терапии между лекарственными средствами могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Комбинации лекарственных средств могут быть рациональными, нерациональными и потенциально опасными. В результате рациональных комбинаций повышается эффективность (комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта) или безопасность лекарственной терапии (комбинация ацетилсалициловой кислоты и мизопростола снижает риск возникновения язвы желудка). В результате нерациональных комбинаций снижается эффективность и/или повышается частота развития побочных эффектов, часто опасных для жизни. Комбинации, приводящие к повышению риска развития неблагоприятных побочных реакций, называют потенциально опасными .
Лекарственное взаимодействие – качественное и количественное изменение эффекта одного лекарственного средства под влиянием другого.
Виды лекарственного взаимодействия:
· Фармацевтическое
· Фармакокинетическое
· Фармакодинамическое
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственного средства в организм, т. е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце или в одной инфузионной системе.
В результате происходит образование неактивных, нестабильных или токсичных соединений, ухудшение растворимости лекарственных средств, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков и др. Образуется осадок, изменяются цвет, запах и консистенция лекарства (табл. 6.1).
Таблица 6.1. Примеры фармацевтической несовместимости
Взаимодействующие лекарственные средства | Механизмы несовместимости |
|
Цианокобаламин | Тиамин, рибофлавин, пиридоксин, кислоты никотиновая, фолиевая и аскорбиновая | |
Гепарин | Гидрокортизон | Образование осадка в растворе для инъекций |
Антибиотики группы пенициллина | Канамицин, гентамицин, линкомицин | Образование осадка в растворе для инъекций |
Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и, как следствие, конечный фармакологический эффект.
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания
При одновременном нахождении нескольких лекарственных средств в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно.
Образование хелатных соединений
Изменение рН желудочного содержимого
Влияние на нормальную микрофлору кишечника
Повреждение слизистой кишечника
Изменение моторики ЖКТ
Влияние на активность гликопротеина-Р
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне связи с белками плазмы крови имеет клиническое значение в случаях, когда лекарственное средство обладает следующими свойствами: а) малый объем распределения (менее 35 л); б) связь с белками плазмы крови более чем на 90%.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в процессе биотрансформации
В организме большинство ЛС подвергается неспецифическому окислению в основном ферментами системы Р-450. На функциональное состояние данной системы оказывают влияние следующие факторы:
Пол , возраст ;
- состояние окружающей среды ;
- качественный и количественный состав пищи;
Курение табака , применение алкоголя;
- применение лекарственных средств – ингибиторов или индукторов цитохрома Р450.
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения
Почки являются наиболее важным органом, участвующим в выведении лекарственных средств. Поэтому для экскреции многих лекарственных средств важную роль играет рН мочи. Уровень рН определяет степень реабсорбции слабых кислот и оснований в почечных канальцах. При низких значениях рН (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ, поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных лекарственных средств. Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид, применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно (табл. 6.2).
Таблица 6.2. Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи
определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных вида фармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.
Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.
Виды синергизма :
сенситизирующее действие
аддитивное действие
суммация
потенцирование.
Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).
Аддитивное действие –взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности
Суммирование – взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.
Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).
Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.
Виды антагонизма :
· физический
· химический
· физиологический
· рецепторный
Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.
Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.
Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.
Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.
Рецепторный антагонизм бывает двух видов:
· конкурентный – связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;
· неконкурентный – связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.
Фармакодинамическое взаимодействие может быть прямым , когда оба лекарственных средства действуют на один и тот же биосубстрат и косвенным , реализуемым с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем.
ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
В современной фармакотерапии особое значение приобретает проблема безопасного применения лекарственных средств . При повторных введениях лекарственных средств могут происходить количественные (увеличение или уменьшение) и качественные изменения фармакологического эффекта.
Кумуляция - накопление в организме лекарственных средств или вызываемых им эффектов.
Материальная кумуляция - увеличение в крови и/или тканях концентрации Л C после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственных средств, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственных средств, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях.
Функциональная кумуляция - усиление эффекта лекарственных средств при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает, например, при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.
Привыкание - уменьшение фармакологического эффекта лекарственного средства при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу лекарственного средства. В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.
Фармакокинетические механизмы привыкания
- Нарушение всасывания
- Изменение активности ферментов метаболизма
Фармакодинамические механизмы привыкания
- Десенситизация рецепторов:
- Снижение количества рецепторов (даунрегуляция)
- Уменьшение выделения нейромедиаторов
- Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний
- Включение компенсаторных механизмов регуляции
Тахифилаксия - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин). Пример. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.
Лекарственная зависимость (пристрастие) - непреодолимая потребность (стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого лекарственного средства или группы веществ.
Психическая лекарственная зависимость - резкое ухудшение настроения и эмоциональный дискомфорт, ощущение усталости при лишении препарата (при применении кокаина, галлюциногенов).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции (применение опиоидов, барбитуратов).
Абстинентный синдром (лат. abstinentia - воздержание) - комплекс психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик).
Синдром отдачи - суперкомпенсация функций с обострением болезни, обусловленный растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.
Синдром отмены - недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции (после отмены глюкокортикоидов).
Идиосинкразия (греч. idios - своеобразный, syncrasis - смешение) - атипичная реакция на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах.
К наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при которойприем лекарственных средств со свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хлорохин и синтетический витамин К (викасол). Недостаточность псевдохолинэстеразы крови нарушает гидролиз миорелаксанта дитилина. При этом паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6 - 8 мин до 2 - 3 ч.
Побочные эффекты при применении препаратов могут развиваться вследствие функциональных или структурных изменений в органах и физиологических системах. Осложнения терапии при этом, обусловленные качеством ЛС, его химическими или фармакологическими характеристиками, сопутствующими заболеваниями, режимом дозирования, могут быть как кратковременными, так и длительными.
Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
Нежелательная побочная реакция - вредный и непредвиденный эффект вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
Нежелательное явление – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне применения лекарственного средства и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.
Побочные эффекты вызывают практически все известные лекарственные средства. В большинстве случаев они известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приёма или снижения дозы (или скорости введения) препарата.
Классификация НПР по ВОЗ
Тип А - НПР, обусловлены фармакологическими свойствами или токсичностью лекарственного средства и/или его метаболитов:
Зависят от концентрации лекарственного средства (дозозависимы) и/или от чувствительности молекул-мишеней;
Предсказуемы;
Наиболее распространены (до 90% всех НПР);
Возможно дальнейшее применение лекарственного средства после коррекции дозы.
Тип В – реакции гиперчувствительности (аллергические , псевдоаллергические, генетически детерминированные):
Непредсказуемы;
Не зависят от дозы;
Часто имеют серьезные последствия;
Обычно требуется прекращение приема лекарственного средства.
В основе аллергических реакций , возникающих при применении лекарственных средств, лежат иммунологические механизмы, связанные с развитием сенсибилизации. Лекарственные средства в этом случае выступают как аллергены . Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от лёгких кожных проявлений до анафилактического шока. В основе развития псевдоаллергических реакций нет иммунного механизма, реакции развиваются вследствие способности лекарственного средства вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток и базофилов, активировать систему комплемента и др. Реакции идиосинкразии представляют собой атипичные реакции на лекарственные средства, чаще всего связанные с генетическими особенностями организма (см. выше).
Тип С – реакции, развивающиеся при длительной терапии (привыкание, зависимость, синдром отмены, синдром отдачи).
Тип D - отсроченные НПР (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).
ЛС, назначаемые женщинам во время беременности , могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:
- предшествующий зачатию;
- с момента зачатия до 11 дня;
С 11 дня до 3 нед.;
С 4 по 9 нед.;
С 9 нед. до родов.
Эмбриотоксическое действие - нарушение развития эмбриона вследствие действия лекарственного средства на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб, а также на процесс имплантации зародыша в матку.
Тератогенное действие (от греч. teras- урод) - повреждающее влияние лекарственного средства на дифференцировку тканей и клеток, приводящее к рождению детей с разными аномалиями. Наиболее опасно в период с 4 по 8 неделю беременности (период формирования скелета и закладки внутренних органов).
Фетотоксическое действие - следствие влияния лекарственного средства на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.
Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. g enos - род) - способность лекарственного средства вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer - рак) - способность лекарственного средства вызывать развитие злокачественных новообразований.
Токсическое действие лекарственного средства развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного средства с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке лекарственного средства, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена метаболическая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении лекарственными средствами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определённые органы или физиологические системы.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Укажите один правильный ответ:
I . Необратимое взаимодействие лекарственных веществ с рецептором обеспечивают
1) гидрофильные связи
2) ван-дер-ваальсовы связи
3) ковалентные связи
4) ионные связи
II . Аффинитет - это
1) способность вещества связываться со специфическими рецепторами
2) доза вещества, вызывающая специфический эффект
3) способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами
III . Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют
1) агонистами
2) антагонистами
IV . Способность веществ связываться со специфическими рецепторами обозначается как
1) агонизм
2) аффинитет
3) внутренняя активность
V . Фармакодинамика изучает
1) распределение веществ в организме
2) виды действия
3) биотрансформацию
4) фармакологические эффекты
5) локализацию действия
VII . Как определяется терапевтический индекс препарата
1) отношением летальной дозы к эффективной
2) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей
3) отношением минимальной терапевтической дозы к токсической
4) отношением эффективной дозы к летальной
VIII . Широта терапевтического действия это
1) диапазон доз от ударной до высшей
2) от минимальной до высшей
3) от средней до токсической
IX . Курсовая доза это
1)суммарная доза на весь период лечения
2) быстро создает высокую концентрацию ЛС в крови
3) предельная доза на прием в течение суток
X . К фармакокинетическим типам взаимодействия относятся
1) “в одном шприце”
2) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого
3) аддитивность
XI . Потенцирование действия ЛС - это
XII . Аддитивное действие - ЭТО
1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов
2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов
XIII . Ослабление эффекта при совместном действии лекарственных препаратов называется
1) антагонизм
2) идиосинкразия
3) потенцирование
4) тератогенность
5) мутагенность
XIV . Синергизм - ЭТО
1) простое суммирование эффектов
2) взаимное потенцирование эффектов
3) взаимное ослабление эффектов
4) ослабление эффекта одного ЛС под действием другого
XV . Лекарственные средства комбинируют с целью
1) уменьшения проявления отрицательных эффектов лекарственных средств
2) ускорения выведения из организма одного из лекарственных средств
3) повышения эффекта фармакотерапии
4) повышения концентрации одного из лекарственных средств в крови
XVI . К фармакодинамическим типам взаимодействия
Относятся
1) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого
2) влияние лекарственного средства на метаболические превращения других средств
3) “в одном шприце”
4) потенцирование
5) рецепторный антагонизм
6) медиаторный антагонизм
XVII . Фармацевтическая несовместимость связана С
1) образованием осадка
2) образованием нерастворимых веществ
3) нарушением метаболизма
4) нарушением выведения
5) нарушением всасывания при взаимодействии в ЖКТ нескольких лекарственных веществ
XVIII. Наибольшая вероятность тератогенного действия
Лекарственных препаратов существует при применении
1) в последние месяцы беременности
2) в первый триместр беременности
3) между 3-4 месяцами беременности
4) между 5-6 месяцами беременности
5) между 5-6 месяцами беременности
6) в период грудного вскармливания
XIX . Накопление вещества В ОРГАНИЗМЕ при повторных
введениях
1) потенцирование
2) тахифилаксия
3) идиосинкразия
4) кумуляция
XX . Необычная реакция на первое введение лекарственного
Вещества
1) идиосинкразия
2) сенсибилизация
3) привыкание
4) потенцирование
5) тахифилаксия
XXI . Тахифилаксия это
1) быстрое привыкание
2) необычная реакция на введение вещества
3) накопление вещества в организме
4) повышение чувствительности к веществу при повторных введениях
XXII . Что характерно для побочных эффектов аллергической
Природы:
1) относится к фармакологическому действию лекарственных веществ
2) возникают при введении веществ в любой дозе
3) возникают при любом пути введения
4) возникают при первом введении лекарственного вещества
5) возникают при повторном введении лекарственного вещества
