Под воздействием чего выраб соматостатин. Cоматостатин – инструкция по применению, дозировка и передозировка. Гормоны, вырабатываемые задней долей

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид и, подобно дру­гим гипофизотроппым гормонам, имеет крайне короткий период полужизни в плазме. Соматостатиноподобная иммунореактивность обнаружена в плазме , спинномозговой жидкости и моче , хотя ее идентичность соматостатину и не бесспорна. Сомато­статин оказывает сильное влияние не только на секрецию СТГ (у человека он блокирует выделение СТГ в ответ на все исследован­ные стимулы, т. е. гипогликемию, сон, введение L-дофа и аргини­на), но и блокирует секрецию ТТГ, инсулина, глюкагона, секре­тина, гастрина и ренина. Это обусловило поиски производных соматостатина, которые могли бы специфически влиять только на тот или иной гормон с тем, чтобы можно было получить специфи­ческие терапевтические эффекты либо при диабете, либо при акро­мегалии и при этом не была изменена секреция других гормонов. Механизм угнетающего действия соматостатина на секрецию гипофизарного СТГ неизвестен, хотя этот эффект может опосре­доваться снижением продукции цАМФ. Известно, однако, что все влияния соматостатина на секрецию гормонов сопровождаются изменением потоков кальция, в результате чего поглощение каль­ция клетками тормозится; ингибиторное действие соматостатина удается предотвратить добавлением кальция .

Наибольшее количество соматостатина содержится в срединном возвышении (см. табл. 6-1), но значительные концентрации при­сутствуют и в других областях гипоталамуса, равно как и в таламусе, коре мозга, преоптической области, среднем и спинном мозге. Полная деафферентация медиобазального гипоталамуса приводит к ускорению роста и повышению уровня СТГ в плазме, но кон­центрация соматостатина в деафферентированной области не реги­стрировалась. Не ясно, осуществляется ли предполагаемая нейро-трансмиттерыая регуляция секреции СТГ путем изменения кон­центрации соматостатина или пока еще гипотетического рилизинг-фактора СТГ (см. далее). Кроме того, введение СТГ тормозит его собственную секрецию. Этот эффект мог бы опосредоваться изме­нением концентрации соматостатина или рилизинг-фактора СТГ, влияющих на гипофиз, но мог бы определяться и теми изменения­ми концентрации соматостатина, которые действуют на нервные факторы, регулирующие секрецию СТГ. Относительно парагипофизарного влияния соматостатина на мозг существует мало дан­ных. Подобно ТРГ и ГнРГ, соматостатин при непосредственной аппликации на определенную популяцию одиночных нейронов как в гипоталамусе, так и в других областях (такие, как кора мозга и мозжечка и спинной мозг) может приводить к значительному снижению частоты нейрональных разрядов (14].

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С НЕВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ

КОРТИКОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОР (КРФ)

Хотя КРФ-подобная активность была первой из обнаруженных в экстрактах гипоталамуса, ее химическая природа до сих пор не установлена. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что хотя КРФ-подобной активностью может обладать и ва­зопрессин, он не идентичен веществу, присутствующему в экс­трактах, полученных из гипоталамуса. Считается, что вазопрессин может потенцировать гипоталамическую КРФ активность. Крысы линии Брэтлборо, у которых вазопрессин отсутствует, сохраняют способность реагировать на стресс, хотя в их гипоталамусе содер­жится меньше КРФ, чем у животных контрольной группы.

Отмечалось, что КРФ из гипоталамуса свиньи имеет один пик с молекулярной массой приблизительно 1500 . Изучение ги­поталамуса крысы обнаружило присутствие двух видов КРФ - небольшой структуры с молекулярной массой около 1000-1500 и более крупной с молекулярной массой примерно 2400 . В бычьем гипоталамусе найдено вещество, обладающее КРФ ак­тивностью, с молекулярной массой около 1000 ; КРФ овцы имеет молекулярную массу более 5000.

Содержание КРФ в ЦНС определяли биологическим методом. В одной из работ сообщается, что наибольшая его концентра­ция была обнаружена в срединном возвышении; меньшие количе­ства содержались в областях, расположенных кзади и выше, и еще меньшее - в зрительном бугре и коре мозга. Концентрация в ги­поталамусе повышалась после деафферентации, гипофизэктомии и введения дексаметазона. Концентрация КРФ у крыс линии Брэтлборо была существенно ниже, чем у контрольных животных.

Однако Yasuda и Greer нашли относительно высокие кон­центрации КРФ в мозжечке, большом мозге и таламусе, причем кривые доза-реакция в этих отделах отличались от таковых в отношении гипоталамического КРФ. Эти авторы обнаружили так­же наибольшую концентрацию КРФ в ножке гипофиза и большие его количества в заднем гипофизе, причем кривые доза-реакция в последних опять-таки не совпадали с таковой для КРФ средин­ного возвышения . По данным всех публикаций, содержание вазопрессина в исследуемых тканях было слишком малым, чтобы хоть какую-то долю активности КРФ можно было отнести на его счет. Yasuda и Greer не наблюдали изменений содержания КРФ в гипоталамусе при гормональных сдвигах. С другой сторо­ны, отмечалось повышение уровня КРФ в гипоталамусе через 2- 4 мин после стресса .

Pituitary gland – гипофиз

Гипофиз – нижний мозговой придаток, является эндокринной железой, функции которой регулируются гипоталамическими гормонами. Гипофиз – это важный регуляторный центр, который объединяет нервный и эндокринный компоненты координирующей системы организма.

Нейрогипофиз и аденогипофиз

В эмбриогенезе гипофиз образуется из двух различных зачатков. промежуточного мозга формируется нейрогипофиз, состоящий у высших позвоночных из срединного возвышения, ножки или стебля, и задней (нервной) доли гипофиза. Железистая доля, или аденогипофиз, развивается из эпителиального выпячивания крыши передней кишки. В процессе развития происходит объединение этих двух частей в единый орган.

В аденогипофизе различают переднюю, или дистальную, долю и промежуточную долю. В гипофизе большинства позвоночных и человека вырабатывается 7 гормонов , четыре из них действуют на периферические эндокринные железы и называются тропными гормонами, три гормона – эффекторные – влияет непосредственно на органы- и ткани-мишени.

Таблица. Гормоны гипофиза

При удалении гипофиза в организме развиваются симптомы гормональной недостаточности, так как гормоны аденогипофиза в этом случае не оказывают стимулирующего влияния на ряд эндокринных желез и функций.

Локализация синтеза гормонов гипофиза

В аденогипофизе различают различные типы клеток, каждый из которых вырабатывает соответствующий гормон. С помощью гистологических и гистохимических методов обычно выделяют ацидофильные, базофильные и хромофобные клетки. Применение дополнительных методик позволяет провести их последующее подразделение. Ацидофильные клетки вырабатывают гормон роста и пролактин, базофильные клетки – гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ) и тиреотропный гормон, хромофобные клетки, по-видимому, являются предшественниками ацидофильных и базофильных клеток. Широкое применение нашли иммунохимические методы, при использовании которых происходит реакция с антисывороткой к соответствующему известному гормону. Таким образом, в настоящее время идентифицированы места синтеза всех гормонов аденогипофиза. Номенклатура типов клеток аденогипофиза зависит от того, какой гормон они вырабатывают. Так, клетка, вырабатывающая гонадотропный гормон, называется гонадотропоцитом, клетка, синтезирующая пролактин – пролактоцитом и т.д.

Образование и выделение гормонов в железистой клетке гипофиза происходит следующим образом. Из капилляров путем микропиноцитоза в клетку проникают вещества, необходимые для синтеза секреторных продуктов. В цитоплазме синтезируются протеины, поступающие в эндоплазматическую сеть, от которой отделяются пузырьки, поступающие в комплекс Гольджи, где происходит конечный синтез секреторного продукта. Созревшие секреторные гранулы поступают в межклеточное пространство.

Тропные гормоны аденогипофиза

Четыре гормона из семи оказывают регулирующее влияние на периферические эндокринные железы – корковое вещество надпочечников, щитовидную железу и гонады. АКТГ (адренокортикотропный гормон) необходим для развития и функции коры надпочечника (в основном двух ее слоев – пучковой и сетчатой зон). АКТГ стимулирует выработку и секрецию глюкокортикоидов . Для роста и функции третьего слоя коры надпочечника – клубочковой зоны – не требуется АКТГ. В этой зоне вырабатываются минералокортикоиды и эти процессы регулируются другим путем. В отсутствии АКТГ кора надпочечников подвергается атрофии. АКТГ представляет собой полипептид небольших размеров, состоящий только из 39 аминокислотных остатков. Концентрация АКТГ в крови в обычных условиях невысока (0-5 нг/мл), причем наблюдается четкая циркадная ритмика в его секреции. При стрессе уже через несколько минут увеличивается скорость секреции АКТГ и его содержание в крови. АКТГ непосредственно действует также на неэндокринные органы-мишени. В частности, установлено прямое влияние АКТГ на липолиз в жировой ткани, причем при избыточной выработке АКТГ развивается усиление пигментации кожи, что, очевидно, связано с близостью строения АКТГ и МСГ . Синтез и секреция АКТГ регулируются кортикотропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса ; гормоны коры надпочечника на основании механизма обратной связи также включаются в регуляцию секреции АКТГ. ТТГ (тиреотропный гормон) является гликопротеином, состоящим из двух субъединиц: альфа и бета. Бета-субъединица определяет специфическую биологическую активность гормона, альфа-субъединица сходна в ТТГ и гонадотропинах (ВСГ и ЛГ). ТТГ стимулирует рост и развитие щитовидной железы, регулирует выработку и выделение гомонов щитовидной железы – тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3) . ТТГ, циркулирующий в плазме, связан с гамма-глобулином. Метаболизируется ТТГ главным образом в почках. Функция тиреотропоцитов регулируется тиреотропин-рилизинг гормоном гипоталамуса . Гормоны щитовидной железы также входят в цепи регуляции ТТГ. ГТГ (гонадотропные гормоны) у высших позвоночных представлены двумя гормонами с несколько различающейся сферой действия. ФСГ у самок стимулирует развитие фолликулов в яичниках, самцам этот гормон необходим для развития семенных канальцев и дифференциации спермиев. ЛГ участвует в овуляции, образовании желтого тела, стимулирует секрецию половых гормонов стероидогенной тканью яичников и семенников. Однако многие этапы развития, созревания половых клеток, овуляции и спермиации являются результатом синэргического действия ФСГ и ЛГ. Введение гипофизэктомированным животным гонадотропных гормонов вызывает у них возобновление развития атрофированных гонад и развитие вторичных половых признаков. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется одним гонадотропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса , в состав регулирующей системы входят также половые стероиды. Секреция гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса подвержена центральному влиянию (преоптической области гипоталамуса и лимбической системы).

Эффекторные гормоны аденогипофиза

Эти гормоны оказывают стимулирующее влияние на неэндокринные органы- и ткани-мишени. К этой группе относятся три гормона: гормон роста, пролактин и меланоцитостимулирющий гормон (МСГ). Гормон роста – белок. У человека он состоит из 191 аминокислотного остатка. Структура гормона роста близка к структуре пролактина. Гормон роста имеет ряд эффектов, он стимулирует общий рост тканей, кроме того, имеет ряд метаболических эффектов. Влияние гормона роста на рост основано на стимуляции эндохондрального окостенения – процесса, посредством которого кости растут в длину. После полового созревания происходит окостенение эпифизарных хрящей и гормон роста перестает влиять на рост костей в длину, он способен усиливать лишь периостальный рост кости и рост некоторых тканей. Когда у взрослых людей происходит чрезмерная выработка гормона роста, у них наблюдается разрастание мягких тканей, деформация и утолщение костей. Это заболевание называется акромегалией. Если гормон роста вырабатывается в избытке в молодом возрасте, когда кости еще способны расти в длину, развивается гигантизм. Напротив, при недостаточности гормона роста у ребенка рост прекращается при достижении 1 м. При такой гипофизарной карликовости пропорции тела нормальные. Эффект гормона роста, обеспечивающий рост, опосредуется веществом – соматомедином, обнаруживаемым в сыворотке. Это вещество вырабатывается под влиянием гормона роста. Метаболические эффекты гормона роста многообразны. Весьма важно влияние гормона роста на белковый обмен и прежде всего усиление им синтеза белков. Гормон роста обладает анаболическим действием и оказывает также влияние на обмен жиров и углеводов. Инъекция гормона роста вызывает падение уровня глюкозы и свободных жирных кислот в плазме, через несколько часов после введения отмечается увеличение концентрации глюкозы и свободных жирных кислот в плазме, через несколько часов после введения отмечается увеличение концентрации глюкозы и свободных жирных кислот в плазме. Это происходит потому, что проникновение глюкозы в клетки, в обычных условиях усиливаемое инсулином, нарушается (т.е. толерантность к глюкозе, обеспечиваемая инсулином, снижается под влиянием гормона роста). Повышение концентрации глюкозы происходит в результате увеличения скорости глюконеогенеза, которая, в свою очередь, усиливается под влиянием гормона роста. В течение суток наблюдаются колебания концентрации гормона роста в 10–20 раз, которые связаны с эндогенным ритмом секреции гормона. Максимум секреции гормона роста отмечается у человека ночью и связан с фазой глубокого сна. Секреция гормона роста регулируется рилизинг-гормоном и ингибируется гормоном – соматостатином . Уровень гормона роста зависит от соотношения выработки этих двух гипоталамических гормонов, которая регулируется высшими центрами мозга, расположенными в области лимбической системы. На секрецию гормона роста оказывает влияние содержание энергетических субстратов в клетках и тканях. Снижение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию гормона роста через гипоталамические рецепторы глюкозы. Секреция гормона роста зависит также от концентрации в крови аминокислот и свободных жирных кислот. Кроме того, секреция гормона роста усиливается стрессорными стимулами различного характера. Возможно, что это влияние опосредуется центральными адренэргическими структурами.

Пролактин – белковый гормон, состоящий из 198 остатков аминокислот. У млекопитающих пролактин стимулирует рост молочных желез и секрецию молока. Пролактин стимулирует синтез белков молока и других его компонентов, а также ускоряет молокоотдачу. Его содержание в крови увеличивается во время акта сосания или при доении. У ряда млекопитающих (но не у всех) пролактин оказывает также влияние на поддержание существования желтого тела и на активность этого образования. В связи с этим возникло второе название этого гормона – лютеотропный гормон (ЛТГ). Этот гормон тормозит секрецию ФСГ, у самцов вызывает рост простаты, семенных пузырьков, т.е. вовлекается в регуляцию репродуктивной функции. Пролактин обладает также метаболическим действием, участвуя в регуляции жирового обмена, и оказывает гипергликемический (диабетический) эффект. Эффекты пролактина весьма многообразны и могут быть сгруппированы в четыре основных направления.

1. Влияние на водный обмен, минеральный обмен и осморегуляцию. Показано, что пролактин оказывает влияние на проницаемость мембран для воды, снижает отдачу ионов натрия.
2. Влияние на пролиферацию и секрецию эпидермиса.
3. Участие у позвоночных разных классов в регуляции репродуктивного поведения. Это прежде всего забота о потомстве.
4. Существенное влияние на жировой обмен, а у ряда низших позвоночных – и на рост.

Таким образом, для пролактина характерен чрезвычайно широкий спектр действия, причем его эффекты наиболее разнообразны у низших позвоночных. Очевидно, это весьма древний гормон, функции которого постепенно видоизменялись и специализировались; при появлении млекопитающих пролактин стал гормоном, специально регулирующим молочную железу. Однако многие эффекты гормона остались общими – влияние на жировой обмен, водный обмен, репродуктивные функции. Гормон, ингибирующий выведение пролактина, вырабатывается в гипоталамусе. Согласно последним данным, он является дофамином. Кроме того, существует и пролактолиберин . На секрецию пролактина, усиливая ее (возможно, через гипоталамус), также влияют половые гормоны. Секреция пролактина зависит и от продолжительности фотопериода, времени суток. МСГ (меланоцитостимулирующий гормон) существует в двух формах – альфа- и бета-, которые являются полипептидами и весьма близки к АКТГ. Альфа-форма МСГ человека содержит 13 аминокислотных остатков, бета – 22. Основная функция МСГ заключается в стимуляции биосинтеза кожного пигмента меланина, а также увеличении размеров и количества пигментных клеток. Действие МСГ у рыб, амфибий и пресмыкающихся состоит в увеличении пигментации кожи за счет дисперсии меланина в пигментных клетках (меланофорах или меланоцитах). Изменение окраски кожных покровов имеет существенное защитное значение, так как животное может иметь окраску, близкую к цвету окружающей среды. У млекопитающих МСГ участвует в сезонных изменениях пигментации кожи и меха; этот гормон может влиять и на возбудимость нервной системы. Роль МСГ у млекопитающих пока недостаточно выяснена. Регуляция функции клеток промежуточной доли гипофиза, вырабатывающих МСГ, осуществляется гипоталамическими ингибирующими и рилизинг-факторами (МСГ-ИГ, МСГ-РЛ) .

Эндокринные железы, находящиеся под контролем гипофиза

Действие 4 из 7 гормонов аденогипофиза состоит в основном в регуляции выработки других гормонов эндокринными железами, функция которых тесно связана с деятельностью гипоталамо-гипофизарной системы. ТТГ аденогипофиза стимулирует выработку тиреоидных гормонов в щитовидной железе. АКТГ влияет на секрецию глюкокортикоидов корой надпочечника. Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ) приводят к выработке половых гормонов стероидогенной тканью гонад.

Эндокринные железы, функционирующие без прямого регуляторного влияния гормонов гипофиза. Ряд эндокринных желез синтезирует и выделяет гормоны без четкого регуляторного влияния гормонов гипофиза. К этим гормонам относятся адреналин и норадреналин, вырабатываемые в мозговом веществе надпочечника, минералокортикоид альдостерон , синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечника, паратгормон , образующийся в паращитовидных железах, кальцитонин , вырабатываемый в С-клетках щитовидной железы, а также гормоны поджелудочной железы – инсулин и глюкагон .

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Соматостатин

Химическое название

L-Аланилглицил-L-цистеинил-L-лизил-L-аспарагинил-L-фенилаланил-L-фенилаланил-L- триптофил-L-лизил-L-треонил-L-фенилаланил-L-треонил-L-серил-L-цистеин циклический (1"14) дисульфид

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Соматостатин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Фармакология

Препятствует выделению гормона роста. При в/в введении в плазме крови подвергается ферментативному расщеплению под действием амино- и эндопептидаз. T 1/2 — 2-3 мин. Многочисленные эффекты обусловлены связыванием соответствующих рецепторов тканей-мишеней. Уменьшает объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного АД . Тормозит выделение гастрина, желудочного сока, пепсина, уменьшает эндо- (в т.ч. глюкагона) и экзосекрецию поджелудочной железы. Ослабляет перистальтику желудка и кишечника. Способствует остановке кровотечений из верхних отделов ЖКТ (желудка, двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенных вен пищевода) вследствие значительного снижения кровотока в чревных артериях. Эффективен для профилактики осложнений после оперативных вмешательств на поджелудочной железе, при лечении желчных и кишечных свищей.

Применение вещества Соматостатин

Острые кровотечения из верхних отделов ЖКТ (в т.ч. из варикозно расширенных вен пищевода), свищи поджелудочной железы, желчные и кишечные свищи (вспомогательное лечение), диабетический кетоацидоз (дополнительная терапия), профилактика послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, ранний послеродовой период, кормление грудью.

Побочные действия вещества Соматостатин

Головокружение, ощущение приливов крови к лицу (очень редко), брадикардия, тошнота и рвота (только при скорости введения свыше 50 мкг/мин).

Взаимодействие

Увеличивает эффект гистаминовых H 2 -блокаторов (снижение секреции соляной кислоты), гексобарбитала и пентетразола (ускорение засыпания и удлинение сна). Фармацевтически несовместим (в одном шприце) с другими лекарственными препаратами.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Соматостатин

В начале лечения может развиться временная гипер- или гипогликемия (блокада секреции инсулина и глюкагона), в связи с чем следует контролировать содержание глюкозы в крови каждые 3-4 ч, особенно у больных сахарным диабетом. Следует избегать повторных курсов (возможна сенсибилизация).

Гормон впервые выделен из гипоталамуса как фактор, подавляющий секрецию соматотропина. Позднее установлено, что гораздо большее количество соматостатина образуется в D-клетках поджелудочной железы. Он синтезируется в виде прогормона с молекулярной массой около 11 500 Да.

Скорость транскрипции гена предшественника значительно повышается под действием цАМФ. Посттрансляционная модификация приводит вначале к формированию пептида, состоящего из 28, затем - из 14 аминокислот. Молекула содержит цикл, образованный за счёт дисульфидной связи между остатками цистеина в положениях 3 и 14. Молекулярная масса составляет 1 640 Да. Биологической активностью обладают оба соединения, но в разной степени.

Помимо гипоталамуса и островков поджелудочной железы соматостатин синтезируется в тканях желудка и кишечника, а также в различных участках нервной системы, в плаценте, надпочечниках и сетчатке глаза. Предполагают, что там он играет роль гормона и нейромедиатора, вызывая торможение секреторных процессов, снижение активности гладкой мускулатуры и нейронов. Причём соматостатин-14 регистрируется в основном в нервной ткани, а соматостатин-28 - преимущественно в кишечнике.

Механизм действия

Вид рецепции: трансмембранный . Известно пять типов рецепторов для него, ассоциированных с G-белками. Они обладают неодинаковой степенью сродства к разным структурным формам гормона. Результат трансдукции сигнала - снижение концентрации цАМФ и Са 2+ в цитозоле клеток.

Этот механизм лежит в основе угнетения секреции соматотропина, глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, кальцитонина, паратгормона, ренина, иммуноглобулинов. Поэтому соматостатин замедляет поступление питательных веществ из желудочно-кишечного тракта в кровь, образование соляной кислоты и опорожнение желудка, подавляет экзокринную функцию поджелудочной железы, снижает секрецию жёлчи, уменьшает кровоток на всём протяжении ЖКТ, затрудняет всасывание сахаров.

В последние годы установлено, что рецепторы к соматостатину присутствуют во многих опухолевых клетках, синтезирующих гормоны. Это обстоятельство используется для разработки методов ранней диагностики рака молочной, щитовидной и поджелудочной желёз, почек, феохромоцитомы.

В клинической практике соматостатин используют при заболеваниях ЖКТ и при острых кровопотерях. Для этих целей применяют гормон, полученный методом химического синтеза.

Патология

Его недостаточность может возникнуть в результате морфологического поражения поджелудочной железы. Обычно она сочетается с гипоинсулинизмом, поэтому себя клинически не проявляет.

Избыточный эффект соматостатина как следствие опухоли соответствующих клеток встречается крайне редко.

Панкреатический полипептид

Это сравнительно недавно обнаруженный продукт F-клеток поджелудочной железы. Для него ещё нет общепринятого названия. Молекула состоит из 36 аминокислот, Мм 4 200 Да. У человека его секрецию стимулируют богатая белками пища, голод, физические нагрузки и острая гипогликемия. Соматостатин и внутривенно введённая глюкоза снижают его выделение. Предполагают, что он влияет на содержание гликогена в печени и на желудочно-кишечную секрецию.

Патология образования гормонавстречается крайне редко, поэтому специфические клинические проявления недостаточно хорошо описаны.