Синдром Костелло , называемый также faciocutaneoskeletal синдромом или синдромом FCS , является редким генетическим заболеванием , которое затрагивает многие части тела. Он характеризуется замедленным развитием и умственными возможностями , отличительные черты лица, необычно гибкие суставы, и свободные складки дополнительной кожи, особенно на руках и ногах. Сердечные аномалии являются общими, в том числе очень быстрое сердцебиение (тахикардия), структурные дефекты сердца и разрастание сердечной мышцы (гипертрофическая кардиомиопатия). Дети с синдромом Костелло могут быть большими при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и есть питание трудности. Позже в жизни, люди с этим условием имеют относительно невысокий рост и многие сниженные уровни гормонов роста . Это RASopathy .
Начиная с раннего детства, люди с синдромом Костелло, имеют повышенный риск развития некоторых раковых и нераковых опухолей. Небольшие наросты называемых папилломами являются наиболее распространенными доброкачественными опухолями видели с этим условием. Они обычно развиваются вокруг носа и рта или вблизи заднего прохода. Наиболее частая раковая опухоль, связанная с синдромом Костелло является мягкой тканью опухоль называется рабдомиосаркомой . Другие виды рака также были зарегистрированы у детей и подростков с этим заболеванием, включая опухоль, которая возникает в развитии нервных клеток (нейробластомы) и форма рака мочевого пузыря (переходно - клеточный рак).
Костелло синдром был обнаружен доктором Джек Костелло, новозеландский Педиатр в 1977 год приписывают первые сообщения о синдроме в австралийском педиатрическом журнале, том 13, № 2 в 1977 году.
Признаки и симптомы
генетика
Синдром Костелло вызвано любой из по меньшей мере пяти различных мутаций в HRAS гена на хромосоме 11 . Этот ген содержит инструкции для изготовления белка , H-Ras, что помогает контролировать рост клеток и деление . Мутации, которые вызывают синдром Костелло приводят к производству белка Н-Ras , который постоянно активен. Вместо запуска роста клеток в ответ на определенные сигналы из вне клетки, гиперактивный белок направляет клетку расти и делиться постоянно. Это не остановить деление клеток может предрасполагать страдающие к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Остается неясным, как мутации в HRAS вызывают другие признаки синдрома Костелло, но многие признаки и симптомы могут возникнуть в результате клеточного разрастания и ненормального деления клеток.
Синдром Костелло — редкое генетическое заболевание, которое связано с задержкой физического и умственного развития.
Он поражает различные части тела и характеризуется рыхлыми складками кожи, плохим мышечным тонусом и другими проблемами.
Дальнейшие осложнения включают развитие злокачественных и немелкогенных опухолей, сердечных дефектов и аномального роста сердечной мышцы.
Общие проблемы с сердцем включают гипертрофическую кардиомиопатию, которая представляет собой расширение сердца, которое ослабляет сердечную мышцу, аномальные биения сердца или аритмии и другие структурные дефекты.
Считается, что синдром Костелло, также известный как синдром faciocutaneoskeletal (FCS), влияет на 200-300 человек во всем мире, но больше случаев может оставаться недиагностированным.
Быстрые факты о синдроме Костелло
- Синдром Костелло крайне редок, и он охватывает от 200 до 300 человек во всем мире.
- Это может привести к задержанному развитию, умственным нарушениям, большой голове и губу с низкими ушами и рыхлой коже.
- Синдром Костелло также вызывает проблемы с сердцем. Это генетическое состояние, которое влияет на ряд телесных систем.
- Нет никакого текущего лечения и никаких специальных процедур для этого состояния. Лечение направлено на облегчение различных аспектов синдрома, таких как гипертрофическая кардиомиопатия и специальное образование для поддержки трудностей в обучении.
симптомы
Большинство признаков синдрома Костелло не проявляются при рождении, но они появляются, когда ребенок начинает расти.
Вес при рождении обычно нормальный или немного выше среднего, но младенец будет расти медленнее, чем большинство детей.
Симптомы включают:
- короткая высота и медленный рост
- Интеллектуальная недееспособность
- отставание в развитии
- затруднение при кормлении грудью
- большая головка
- рыхлой кожи, особенно на руках и ногах
- глубокие складки на ладонях рук и подошвах ног
- низкие уши, толстые мочки уха или оба
- гибкие соединения
- большой рот
- поверхность лица кажется грубой
- косоглазие
- проблемы с сердцем, включая аномальный сердечный ритм
- стоматологические проблемы
- плотное ахиллово сухожилие
- толстые мозоли и ногти на ногах
осложнения
Синдром Костелло — сложное, мультисистемное состояние, и это может привести к различным осложнениям.
Младенцы не могут кормить устно до возраста от 2 до 4 лет или примерно в то же время, когда начинают говорить.
Сердечно-сосудистые проблемы часто появляются с раннего детства, хотя симптомы могут проявляться не позже. К ним относятся врожденные пороки сердца и гипертрофия сердца. Человек может испытывать тахикардию или быстрое сердцебиение, аритмии или нерегулярные сердечные ритмы.
Макроцефалия или чрезмерный рост мозга отмечена у 50% пациентов. Это может привести к мальформации Киари, структурному дефекту в мозге, обнаруженному у 32 процентов людей, согласно одному исследованию. Судороги, по-видимому, затрагивают от 20 до 50 процентов людей с состоянием.
Могут наблюдаться задержки роста костей, низкая плотность костной ткани и более высокий риск переломов костей и остеопороза. Витамин D и добавки кальция могут помочь.
Опухоли могут развиваться, чаще всего папилломы, небольшие ростки, которые напоминают бородавки, особенно вокруг носа, рта и ануса.
Люди с синдромом Костелло склонны к развитию как раковых, так и неопухолевых опухолей. Раковые опухоли включают рабдомиосаркому, нейробластому и транзиторную клеточную карциному.
Два других генетических состояния с похожими симптомами — синдром Ноонана и сердечно-сосудистый синдром (ХФУ). Перекрывающиеся симптомы затрудняют диагностику синдрома Костелло во время младенчества.
причины
Синдром Костелло является генетическим заболеванием, возникающим в результате мутаций в гене HRAS. Это ген, который инструктирует организм производить белок, известный как H-Ras. H-Ras способствует росту и делению клеток.
Мутации гена HRAS, которые возникают при синдроме Костелло, заставляют клетки расти и делить все время, причем не только тогда, когда им было дано указание сделать это.
Это может привести как к раковому, так и к неопухолевому росту опухоли, и, вероятно, это лежит в основе других симптомов.
Мутация гена HRAS также может влиять на производство эластичных волокон в ткани. Эти волокна жизненно важны для таких структур, как легкие, кожа и крупные кровеносные сосуды, включая аорту.
Волокна важны для того, чтобы держать волосы и кожу сильными и предотвращать ранний полом и поддерживать целостность и прочность кровеносных сосудов и легочной ткани.
Для развития синдрома Костелло необходимо наследовать только одну копию мутированного гена HRAS. Этот тип наследования генов известен как аутосомная доминанта.
Большинство случаев синдрома Костелло связаны с новыми мутациями, где нет семейной истории состояния.
диагностика
Синдром Костелло очень редок, поэтому маловероятно, что врач сразу заподозрит его.
Врач начнет с оценки высоты ребенка, размера головы и веса при рождении.
Следующий этап включает молекулярно-генетическое тестирование. Последовательный анализ проводится на гене HRAS, чтобы выяснить, существует ли мутация, связанная с синдромом Костелло.
лечение
Нет никакого лечения синдрома Костелло, ни какого-либо конкретного лечения, но аспекты синдрома, например, сердечные заболевания, гипертрофическая кардиомиопатия, можно лечить специфически.
Способы оказания помощи человеку в управлении этим состоянием:
- помогая ребенку преодолеть трудности с кормлением во время младенчества
- лечение сердечных проблем
- обеспечение специального образования
Исследователи ищут эффективный способ лечения состояния на генетическом уровне.
Другие мероприятия включают:
- профессиональная и физиотерапия
- хирургия для удлинения ахиллово сухожилия
- удаление папиллом с криотерапией
прогноз
Ожидаемая продолжительность жизни человека с синдромом Костелло официально не изучалась. Исследования показывают, что, если происходит летальность, это может быть результатом осложнений, таких как проблема с сердцем.
Диагностика редко встречающихся у детей наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в структурных генах, до настоящего времени представляется достаточно сложной и основана на характерных клинических и фенотипических признаках. В статье представлен клинический случай диагностики редкого наследственного заболевания у новорожденного ребенка - синдрома Костелло.
The case of rare diseases at the newborn child
Diagnosis of rare genetic disorders in children, caused by mutations in the structural genes, up to date is rather complex and based on characteristic clinical and phenotypic characteristics. The article presents a case of diagnosis of a rare hereditary disease of the newborn child - Costello syndrome.
В последнее десятилетие в практику врача активно внедряются высокотехнологические методы диагностики, однако большинство наследственных синдромов диагностируются преимущественно на основании характерной клинической картины. Одним из таких заболеваний является синдром Костелло. Это редкое генетическое заболевание впервые описано в 1977 г. доктором Джеком Костелло из Новой Зеландии. Встречаемость его 1 на 24 миллионов человек. В настоящее время зарегистрировано около 300 пациентов с данным синдромом. Возникновение заболевания связывают с мутацией гена HRAS на коротком плече 15 хромосомы (11p15.5), локализация которого в 12 или 13 кодонах. Данный ген кодирует синтез сверхактивного белка HRAS, который вызывает непрерывное сверхактивное клеточное деление и рост клеток. Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем. Значительная доля пробандов имеют спонтанные мутации, встречаются спорадические случаи заболевания. Мужчины и женщины страдают в равной степени . Пациенты с синдромом Костелло, как правило, бесплодны.
Поскольку признаки фетального фенотипа неспецифичны, а синдром встречается редко, вопрос о пренатальном диагнозе не возникает. Однако при ультразвуковом исследовании в 90% случаев выявляется многоводие, у плода можно увидеть брахицефалию и укорочение плечевой и бедренной костей .
Синдром Костелло диагностируется клинически. Формальные диагностические критерии синдрома Костелло пока не разработаны, но главные уникальные симптомы заболевания делают больных узнаваемыми в любом возрасте.
Для периода новорожденности характерно относительная макроцефалия, характерное лицо с большим ртом, широкой переносицей, большим лбом, чрезмерная складчатость кожи . Основным клиническим симптомом в данном возрасте, является дисфагия (95% детей) при сохраненном аппетите и сосательном рефлексе. Проблемы с кормлением требуют применения назогастрального зонда, а в некоторых случаях постановки гастростомы. Среди часто встречающихся признаков отмечается глубокая складчатость кожи на ладонях и стопах, гиперпигментация в естественных складках, по средней линии живота, ореол вокруг сосков. Изменения сердечно-сосудистой системы встречаются у 87% детей с синдромом Костелло и характеризуются различными формами предсердных тахикардий, типичны гипертрофическая кардиомиопатия. Врожденные пороки сердца встречаются в 44%. Наиболее частой формой порока является непрогрессирующий стеноз клапана легочной артерии. Нарушения сердечной деятельности чаще присутствуют в младенчестве или раннем детстве, но могут быть диагностированы в любом возрасте . В 50% случаев могут выявляться различные грыжи, образование папиллом вокруг рта и носа. Папилломы, отсутствующие в младенчестве, могут появиться у детей младшего возраста; 15% больных имеют риск злокачественных новообразований. У детей в возрасте 8-10 лет чаще регистрируются нейробластомы и рабдомиосаркомы, у подростков – переходно-клеточный рак мочевого пузыря. . Дети в возрасте 4- 12 лет имеют ортопедические проблемы (кифосколиоз, гиперподвижность в суставах, кривошею, «тугое пяточное сухожилие») .
Обращают на себя внимание выраженная гипотония, постнатальная задержка роста, раздражительность. Умственная отсталость присутствует у всех больных. Дети с синдромом Костелло отличаются коммуникабельностью и дружелюбием . У подростков наблюдается задержка или расстройство полового созревания. Из-за нарастающего кифосколиоза, стареющей кожи и редких волос больные выглядят старше своего возраста.
Лечение заболевания неспецифично. В периоде новорожденности связано с обеспечением адекватного питания, когнитивные функции улучшаются под влиянием энерготропной терапии и рано начатых индивидуальных воспитательных поведенческих программ. Дети с кардиологическими проблемами наблюдаются и лечатся у кардиолога по имеющимся стандартам.
Приводим собственный случай клинической диагностики ребенка с синдромом Костелло.
Девочка С., поступила в отделение патологии новорожденных Детской Республиканской клинической больницы г. Казани из родильного отделения в возрасте 9 дней в связи с затруднением кормления и наличием множественных стигм дисэмбриогенеза для установления диагноза. Родилась от 2-й беременности, протекавшей без осложнений. Родители ребенка считают себя здоровыми. Матери 26 лет, отцу 32 года, профессиональных вредностей не имеют. Роды 2-е на сроке 40 недель, общей продолжительностью 4 часа 20 минут. В родах отмечалось многоводие, околоплодные воды были светлые. Оценка по шкале Апгар при рождении составила 8-8 баллов, масса –3000 грамм, длина50 см, окружность головы 34 см.
При поступлении состояние ребенка было оценено тяжелым, потеря массы в родильном доме составила 14% и равнялась к моменту госпитализации2585 грамм. С рождения у ребенка отмечена выраженная гиперскладчатость кожи верхних и нижних конечностей, гипертрихоз плеч и бедер, спины, ягодиц, гипертелоризм глазных щелей, большой лоб, большой рот с поперечной расщелиной, пигментация в естественных складках кожи, гипертрофия клитора. Со стороны нервно рефлекторной деятельности выявлялась негрубая диффузная мышечная гипотония, рефлексы вызывались с истощением, спонтанная двигательная активность умеренная. Размеры большого родничка - 3х3 см. Сосание было затруднено из-за макростомии. Дыхание пуэрильное, тоны сердца достаточной звучности, определялся негрубый систолический шум по левому краю грудины, частота сердечных сокращений была 136-140 в минуту. Живот мягкий, печень пальпировалась на1 смот правого края реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Стул был регулярным. Девочка была проконсультирована эндокринологом с определением уровней гликемии, 17-ОН прогестерона, соотношения Na/K, уровня кортизола, ТТГ, тироксина. Все исследуемые биохимические константы были в пределах физиологически допустимых значений, эндокринной патологии не выявлено. Проведенное кариотипирование определило нормальный кариотип девочки 46, ХХ. Дополнительное ультразвуковое обследование установило признаки гипоксически-ишемического поражения головного мозга с расширением левого бокового желудочка до4,5 мм, перивентрикулярного кровоизлияния 1 степени слева, щелевую пиелоэктазию правой почки, печень, селезенка не изменены, определялся перегиб в области шейки желчного пузыря. ЭХО-КС с доплерографией определило открытое овальное окно3,6 мм, трикуспидальную регургитацию 2-3 степени с легочной гипертензией, стеноз легочной артерии легкой степени. На основании проведенного исследования был установлен клинический диагноз: церебральная ишемия 2 степени, ПВК 1 степени слева, синдром вегето-висцеральных дисфункций. Транзиторная кардиопатия, НК0. Стеноз легочной артерии легкой степени, ООО, ОАП в стадии закрытия. Ребенку было проведено лечение: кормление через зонд смесью «Нестожен» каждые 2,5 часа, питание усваивала, срыгиваний не отмечалось, парентерально получала витамин В6, пирацетам, цитофлавин, инфузионную терапию – раствор глюкозы с электролитами, проводилась дотация белка аминокислотами. Ребенок консультирован генетиком, на основании клинических данных характерного фенотипа, был заподозрен синдром мальформации, синдром Костелло? Наличие основных диагностических признаков – дисфагия, гиперскладчатость кожи, характерные черты лица, поражение сердечно-сосудистой системы со стенозом легочной артерии, формирующийся гидроцефальный синдром – позволило утвердиться в предположительном диагнозе. Девочка была выписана через 12 дней с улучшением, в возрасте 21 дня жизни с массой тела 2925 (+340 гр.) на зондовом питании молочной смесью, под наблюдение участкового педиатра, невропатолога, генетика, кардиолога. При динамическом наблюдении в возрасте 6 месяцев у ребенка сохраняется нарушение глотания молочной смеси, беспокойство при кормлении соской. Кормится через зонд по 140 мл адаптированной молочной смеси, масса тела составляет6630 грамм, длина63 см, окружность головы42,5 см. Сохраняется гирсутизм, гиперпигментация на лице, гипоплазия половых органов, избыточная складчатость кожи на конечностях, систолический шум по левому краю грудины. Отмечается задержка психомоторного развития. Ребенок не переворачивается, не сидит (рис. 1, 2).
Рисунок 1. Лицо ребенка с синдромом Кастелло
Рисунок 2. Гирсутизм и складчатость кожи у ребенка с синдромом Кастелло
Контрольное ультразвуковое обследование отмечало расширение 3-го желудочка до6,5 мм, дилатацию левого бокового желудочка до11,8 мм, снижение дифференциации коркового и мозгового слоя обеих почек, сохраняющуюся щелевую пиелоэктазию правой почки. На ЭХО – КС сохраняется стеноз легочной артерии, трикуспидальная регургитация 2-3 степени с легочной гипертензией. Адекватное кормление ребенка в первом полугодии позволило сохранить нормативные прибавки в массе тела, однако в последующем возможно отставание в физическом развитии из-за сохраняющейся дисфагии.
В отечественной литературе имеется лишь одно сообщение о пациенте с синдромом Костелло . Данный случай клинической диагностики может представлять научно-практический интерес для неонатологов, педиатров.
Н.Х. Габитова, Ф.М. Казакова, Р.Н. Хакимова
Казанский государственный медицинский университет
Детская Республиканская клиническая больница МЗ РТ
Габитова Наиля Хусаиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии
Литература:
1. Abe Y., Aoki Y., Kuriyama S., Kawame H., Okamoto N., Kurasawa K., Ohashi H., Mizuno S., Ogata T., Kure S., Niihori T., Matsubara Y. Epidemiological features of Costello syndrome and Cardio-facio-cutaneous syndrome: findings from the first nationwide survey. Chicago, IL // International Meeting on Genetic Syndromes of the Ras/MAPK Pathway. - 2011.
2. Axelrad M.E., Glidden R., Nicholson L., Gripp K.W. Adaptive skills, cognitive, and behavioral characteristics of Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. A. - 2004. - Vol. 128A. - P. 396-400.
3. Axelrad M.E., Nicholson L., Stabley D.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Longitudinal assessment of cognitive characteristics in Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - Vol. 143A. - P. 3185-93.
4. Axelrad M.E., Schwartz D.D., Katzenstein J.M., Hopkins E., Gripp K.W. Neurocognitive, adaptive, and behavioral functioning of individuals with Costello syndrome: a review // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2011. - Vol. 157. - P. 115-22.
5. Gripp K.W. Tumor predisposition in Costello syndrome // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2005. - Vol. 137C. - P. 72-7.
6. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation // Am. J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 140A. - P. 1-7.
7. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Further delineation of the phenotype resulting from BRAF or MEKI germlinemutation helps differentiate cardio-facio-cutaneos syndrome from Costello syndrome // Am. Y. Med. Genet. - 2007. - Vol. 143A. - P. 1472-1480.
8. Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K., Stabley D.L., Axelrad M.E., Doyle D., Dobyns W.B., Hudson C., Johnson J., Tenconi R., Graham G.E., Sousa A.B., Heller R., Piccione M., Corsello G., Herman G.E., Tartaglia M., Lin A.E. Phenotypic analysis of individuals with Costello syndrome due to HRAS p.G13C. // Am. J. Med. Genet. Part. A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 706-716.
9. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М.: Практика, 1996. - C. 122-123.
10. Kerr B., Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 401-405.
11. Lin A.E., O’Brien B., Demmer L.A., Almeda K.K., Blanco C.L., Glasow P.F., Berul C.I., Hamilton R., Micheil Innes A., Lauzon J.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Prenatal features of Costello syndrome: ultrasonographic findings and atrial tachycardia // Prenat. Diagn. - 2009. - Vol. 29. - P. 682-90.
12. Lin A.E., Alexander M.E., Colan S.D., Kerr B., Rauen K.A., Noonan J., Baffa J., Hopkins E., Sol-Church K., Limongelli G., Digilio M.C., Marino B., Ines A.M., Aoki Y., Silberbach M., Del-Rue M.A., While S.M., Hamilton R.M., O’Connor W., Grossfeld P.D., Smoot L.B., Padera R.F., Gripp K.W. Clinical, pathological and molecular analyses of cardiovascular abnormalities in Costello syndrome: A Ras/MAPK Pathway syndrome // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 486-507.
13. Васина Т.Н., Зубцова Т.И. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - № 5.
Синдром Костелло - это очень редкое заболевание, поражающее несколько систем организма, вызывающее низкий рост, характерные черты лица, разрастания вокруг носа и рта и проблемы с сердцем. Причина синдрома Костелло не известна, хотя подозревается генетическая мутация. В 2005 году исследователи в больнице DuPont для детей в штате Делавэр (США) обнаружили, что генные мутации в последовательности HRAS присутствовали у 82,5% из 40 человек с синдромом Костелло, которых они изучали.
Только около 150 сообщений о синдроме Костелло были опубликованы в мировой медицинской литературе, поэтому неясно, как часто этот синдром встречается на самом деле или кто с большей вероятностью будет подвержен его влиянию.
симптомы
Типичные симптомы синдрома Костелло:
- Трудность набирать вес и расти после рождения, что приводит к низкому росту
- Чрезмерная дряблая кожа на шее, ладонях, пальцах и подошвах ног (cutis laxa)
- Незлокачественные новообразования (папилломы) вокруг рта и ноздрей
- Характерный внешний вид лица, такой как большая голова, низко посаженные уши с большими, толстыми лепестками, толстыми губами и / или широкими ноздрями
- Умственная отсталость
- Утолщенная, сухая кожа рук и ног или рук и ног (гиперкератоз)
- Аномально гибкие суставы пальцев.
У некоторых людей может быть ограничение движения в локтях или сжатие сухожилия в задней части лодыжки. Люди с синдромом Костелло могут иметь пороки сердца или болезни сердца (кардиомиопатия). Существует высокая частота опухолевого роста, как злокачественного, так и незлокачественного, связанного также с синдромом.
диагностика
Диагностика синдрома Костелло основана на внешнем виде ребенка, родившегося с расстройством, а также на других симптомах, которые могут присутствовать. Большинство детей с синдромом Костелло испытывают затруднения при кормлении, а также прибавляют в весе и растут, поэтому это может указывать на диагноз. В будущем генетическое тестирование на известные генные мутации, связанные с синдромом Костелло, может быть использовано для подтверждения диагноза.
лечение
Специального лечения синдрома Костелло не существует, поэтому медицинская помощь фокусируется на имеющихся симптомах и расстройствах. Всем лицам с синдромом Костелло рекомендуется пройти кардиологическое обследование для выявления пороков сердца и / или заболеваний сердца. Физическая и профессиональная терапия может помочь человеку раскрыть свой потенциал развития. Важное значение имеет долгосрочный мониторинг роста опухоли, проблем с позвоночником или ортопедическими заболеваниями, а также изменений сердца или артериального давления. На продолжительность жизни человека с синдромом Костелло будет влиять наличие проблем с сердцем или раковых опухолей, поэтому, если они здоровы, люди с синдромом могут иметь нормальную продолжительность жизни.
Клиническая диагностика редкого наследственного заболевания - синдрома Костелло
Т.Н. Васина, Т.И. Зубцова, С.Н. Ставцева, Т.А. Кирсанова
Clinical diagnosis of a rare inherited disease: Costello syndrome
T.N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova
Орловский медицинский институт
Представлены данные литературы и собственное клиническое наблюдение ребенка с синдромом Костелло. Чрезвычайно редкий генетический синдром характеризуется упорной дисфагией, требующей постановки зонда или гастростомы; задержкой постнатального развития; характерными чертами лица; избыточной складчатостью кожи; глубокими кожными складками на ладонях и подошвах; гиперпигментацией кожи; наличием папиллом преддверия носа и вокруг рта; задержкой интеллектуального развития.
Ключевые слова: дети, синдром Костелло, дисфагия, гиперскладчатость кожи, задержка физического развития.
The authors give the data available in the literature and their clinical observation of a child with Costello syndrome. The extremely rare genetic syndrome is characterized by persistent dysphagia that requires tube insertion or gastrostomy, by postnatal growth retardation, characteristic facial features; hyperrugosity of the skin; deep skin folds on the palms and soles, skin hyperpigmentation, papillomas of the nasal vestibule and around the mouth, and intellectual retardation.
Key words: children, Costello syndrome, dysphagia, hyperrugosity of the skin, physical retardation.
Синдром Костелло - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, впервые описанное доктором Д. Костелло из Новой Зеландии в 1977 г. В настоящее время в мире зарегистрировано около 300 пациентов с этим синдромом. Встречаемость его составляет 1 на 24 млн человек, т.е. ежегодно в мире рождаются примерно 10 детей с синдромом Костелло. Возникновение заболевания связывают с мутацией гена HRAS (хромосомная локализация 11р13.3), который кодирует синтез сверхактивного белка HRAS, влияющего на рост и деление клеток. При синдроме Костелло в тканях происходит непрерывное активное клеточное деление, способствующее формированию доброкачественных и злокачественных опухолей.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем. На сегодняшний день большая доля пробан-
Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 5:27-30
Адрес для корреспонденции: Васина Тамара Николаевна - к.м.н., доц., зав. каф. детских болезней с курсом детской хирургии Орловского медицинского института
Зубцова Татьяна Ивановна - к.м.н., доц. кафедры 302028 Орел, ул. Октябрьская, д. 4
Ставцева Светлана Николаевна - врач-генетик Орловского перинатального центра
Кирсанова Татьяна Александровна - врач ультразвуковой диагностики Орловского перинатального центра 302019 Орел, ул. генерала Жадова, д. 4
дов имеют спонтанные мутации гена, и возможность выявления синдрома у сибсов невелика. Тем не менее известны случаи повторения заболевания у братьев и сестер пробанда. Пренатальный диагноз возможен, если у членов семьи выявлена мутация гена HRAS . Пациенты с синдромом Костелло в большинстве случаев бесплодны.
Диагностика синдрома основана на характерных клинических симптомах и результатах молекулярно-генетических тестов. Внимательное изучение прена-тального анамнеза может дать следующие сведения. При ультразвуковом исследовании у плода отмечается брахицефалия, может выявляться укорочение плечевой и бедренной костей, в 90% случаев имеет место многоводие. Описаны различные формы предсердной тахикардии плода. Однако большинство признаков фетального фенотипа неспецифичны, и вопрос о пренатальном диагнозе, как правило, не возникает.
Формальные диагностические критерии синдрома Костелло пока не разработаны, но известны главные, уникальные симптомы заболевания, которые делают больных узнаваемыми в любом возрасте. В периоде новорожденности обращают на себя внимание относительная макроцефалия, характерное лицо с большим ртом, толстыми губами, чрезмерной складчатостью кожи, широкой переносицей, большим лбом, эпикантом . Самым впечатляющим клиническим
симптомом без сомнения является дисфагия (95% детей), которая с рождения создает огромные проблемы с кормлениями, а следовательно, приводит к значительному снижению темпов физического развития. При попытках кормления ребенка грудью или через соску у него возникает резкое беспокойство («состояние стресса»), отказ от рожка. При этом аппетит и сосательный рефлекс сохранены. Проблемы с кормлениями становятся настолько серьезными, что в большинстве случаев требуют применения на-зогастрального зонда, постановки гастростомы или выполнения операции фундопликации по Нильсену. При этом носителями гастростомы дети могут оставаться до 4-6 лет.
Среди часто встречающихся признаков следует отметить глубокую складчатость кожи на ладонях и стопах, ладонно-подошвенный гиперкератоз, гиперпигментацию кожи в естественных складках, по средней линии живота, гиперпигментацию ареол сосков. Часто возникают папилломы вокруг рта, в преддверии носа и перианальные. В 50% случаев выявляются различные грыжи. Обращают внимание выраженная гипотония, резкая задержка физического, моторного и нервно-психического развития, беспокойство, раздражительность.
Уже на первом году жизни могут появиться признаки стеноза клапана легочной артерии (может выявляться с рождения), гипертрофической кардиомио-патии, суправентрикулярной тахикардии. Может сформироваться гидроцефалия, описаны приступы эпилепсии.
Дети в возрасте от 4 до 12 лет, сохраняя характерные фенотипические признаки, имеют низкий рост и ортопедические проблемы (кифосколиоз, кривошею, гиперподвижность в суставах). В этом возрасте они начинают самостоятельно есть и густую и жидкую пищу, избавляясь от гастростомы. Отличаются коммуникабельностью, дружелюбием, обладают определенным чувством юмора. Однако становится очевидной интеллектуальная недостаточность.
Подростки с синдрома Костелло имеют классические черты лица, кудрявые волосы, носовой фибро-матоз, грудные папилломы, гиперкератоз, гиперпигментацию, низкий рост, ортопедические нарушения (присоединяется «тугое пяточное сухожилие» и деформация стоп), умственную отсталость. Наблюдается задержка или расстройство полового созревания. Из-за наростающего кифосколиоза, редких волос и стареющей кожи больные выглядят старше своего возраста. Высок риск злокачественных новообразований (рабдосаркомы, нейробластомы).
Дифференциальный диагноз синдрома Костелло в младенческом возрасте проводится с кардиофас-циокожным синдромом (CFC), синдромами Нунан, Беквита - Видемана, Симпсона - Галаби, Вильям-са. Однако, по утверждению специалистов, фенотип
синдрома Костелло невозможно спутать ни с каким-либо другим известным генным заболеванием . Выявление мутации гена HRAS молекулярно-генети-ческими методами подтверждает диагноз .
Лечение проявлений заболевания с периода но-ворожденности связано с обеспечением адекватного питания, что чаще всего требует применения назогастрального зонда и установки гастростомы. Нередко возникает необходимость в операции фун-допликации по Нильсену из-за развития гастроэзо-фагеальнорефлюксной болезни. Даже при достижении необходимой по возрасту калорийности питания задержка роста сохраняется. Дети с кардиологическими проблемами наблюдаются и лечатся у кардиолога по имеющимся стандартам. Скелетные деформации требуют лечебных фиксаций, физиотерапии, а иногда - хирургических вмешательств. Когнитивные функции заметно улучшаются под влиянием рано начатых индивидуальных воспитательных поведенческих программ. В процессе наблюдения за больными в старшем возрасте могут выявляться случаи гипогликемии. Такие дети нуждаются в наблюдении эндокринолога. В Интернете существует сайт для контакта семей, где воспитываются дети с синдромом Костелло.
Приводим собственный случай клинической диагностики и наблюдения за ребенком с синдромом Костелло.
Девочка Р., поступила в соматическое отделение детской областной больницы г. Орла в возрасте 1 мес в связи с потерей массы тела, задержкой стула, беспокойством ребенка, затруднениями при кормлении.
Анамнез жизни и заболевания: матери 30 лет, считает себя и отца ребенка здоровыми. Наследственность отягощена сахарным диабетом у бабушки по линии матери. Беременность 1-я, желанная. В сроки 13-14 нед гестации у плода при ультразвуковом исследовании было выявлено на шее анэхогенное образование размером 7,3х5,5 мм, не связанное с позвоночником и костным черепом (киста шеи?, незрелая тератома?). Кроме того, определялось расширение толщины воротникового пространства до 2,7 мм. При исследовании в 14-15 нед гестации анэхогенное образование шеи размером 5,2х5,0 мм было определено и справа. После повторных исследований с участием генетика в г. Орле женщина была направлена в НИИ акушерства и гинекологии (Москва) с диагнозом: подозрение на кистозную гигрому шеи плода. Проведенное в срок 16 нед гестации обследование на сывороточные маркеры пренатальной патологии плода показало снижение уровня а-фетопротеина до 0,43 Мот. Беременность решено пролонгировать.
В срок 19 нед гестации было высказано предположение о наличии жаберных синусов плода, которые затем не визуализировались. При ультразвуковом исследовании в 23-24 нед гестации выявлено многово-дие, свидетельствовавшее о сниженной глотательной
Васина Т.Н. и соавт. Клиническая диагностика редкого наследственного заболевания - синдрома Костелло
активности плода. С 24 нед беременность протекала с признаками маточно-плацентарной недостаточности, гиперплазии плаценты; в сроки 29, 31, 37 нед беременности женщина лечилась в стационаре по поводу пиелонефрита.
Роды первые в срок 38-39 нед беременности. Продолжительность I периода - 9 ч; II периода - 20 мин, безводный промежуток - 4 ч 50 мин. Отмечалось многоводие, околоплодные воды зеленые, задние - буро-зеленые. В связи с аспирацией околоплодными водами проводилась санация верхних дыхательных путей, искусственная вентиляция легких в течение 13 мин. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов, масса тела при рождении 2980 г, длина 49 см, окружность головы 34 см. В родильном доме были отмечены признаки синдрома угнетения ЦНС и множественные стигмы дизэмбриогенеза, проводилась инфузионная и патогенетическая терапия.
На 5-е сутки жизни девочка была переведена в отделение патологии новорожденных детской областной больницы г. Орла, где в течение 2 нед лечилась с диагнозом: перинатальное гипоксическое поражение головного мозга, церебральная ишемия II степени, синдром угнетения; задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу; множественные стигмы дизэмбриогенеза. У ребенка отмечались выраженная гиперскладчатость кожи лица, шеи; глубокая складчатость и поперечная исчерченность на стопах; гипертелоризм глазных щелей; большой рот; широкая переносица; дисморфизм ушных раковин; гемангиомы волосистой части головы и задней поверхности шеи; короткая шея (см. рисунок). Была консультирована генетиком, заподозрен синдром Шере-шевского-Тернера. Проведенное кариотипирование выявило нормальный кариотип 46, ХХ. Дополнительное ультразвуковое обследование установило признаки гипоксически-ишемического поражения головного мозга (боковые желудочки 2,6 мм в диаметре); пиелоэктазию слева 6,3 мм.
Получила лечение: вскармливание смесью «Нан», витамин В6, АТФ внутримышечно, кавинтон, эспу-мизан, бифидумбактерин перорально, массаж. Ребенок сосал вяло, но не срыгивал, стул был регулярным. С массой тела 2920 г была выписана под амбулаторное наблюдение участкового педиатра и невропатолога.
Дома мать столкнулась с тяжелыми проблемами при вскармливании ребенка: после нескольких сосательных движений девочка начинала резко беспокоиться, отворачивалась от соски, противилась возобновлению кормления. Через некоторое время засыпала ненадолго, затем просыпалась, вновь начинала жадно сосать и так же резко прекращала кормление. Постепенно исчез самостоятельный стул. В возрасте 1 мес на приеме у педиатра в поликлинике масса тела составила 2700 г. С диагнозом гипотрофии III степени ребенок был направлен в детскую област-
Рисунок. Новорожденный с синдромом Костелло.
ную больницу.
Состояние при поступлении - тяжелое за счет выраженной гипотрофии. При осмотре негативна, крик громкий, пронзительный. Успокаивается соской-пустышкой, сосет энергично. Из бутылочки смесь и воду начинает сосать активно, но не более 10 мл, затем появляется резкое беспокойство, плач, уклоняется от соски. Срыгиваний и рвоты не отмечалось. По мере наблюдения за ребенком закрепилось впечатление о наличии дисфагии.
Девочка имела своеобразные фенотипические признаки: диспропорциональна за счет относительно крупных размеров головы (окружность 36,5 см), тело и конечности худые. Кожа суховатая, смугловато-бледная, с избыточной складчатостью на лице и шее; глубокие кожные складки на ладонях и подошвах. Ареолы сосков, средняя линия живота, пупочное кольцо, естественные складки гиперпигментированы. Имеются пупочная грыжа и грыжа средней линии живота. Глазные щели с эпикантом и гипертелоризмом, периодически - сходящееся косоглазие. Отмечена широкая переносица, высокое «готическое» небо, капиллярная
гемангиома преддверия носа, носогубного треугольника. Ушные раковины причудливо извиты, расположены низко. Большой родничок 2х2 см, несколько западает. Дыхание пуэрильное, одышки нет. Тоны сердца громкие, шумы отсутствуют, пульс 140 в минуту. Живот мягкий, печень и селезенка пальпируются у края реберной дуги. Стул после клизмы кашицеобразный, скудный. Половые органы сформированы по женскому типу. В неврологическом статусе: поза полуфлексии, спонтанная двигательная активность умеренная, тремор кистей, мышечная дистония в конечностях.
В общем и биохимическом анализах крови патологических изменений не отмечалось. По данным ультразвукового исследования печень, селезенка, желудок, надпочечники не изменены; пиелоэктазия слева 7,8 мм. Нейросонография: боковые желудочки по 3,5 мм, межполушарная щель 2 мм, патологических изменений головного мозга не выявлено. Окулистом патологии не установлено. Лор-врачом отмечена анатомически короткая шея, узкая носоглотка, высокое стояние надгортанника. При эхокардиографии анатомических дефектов не выявлено. После консультации хирурга с целью уточнения причин дисфагии и исключения врожденных пороков желудочно-кишечного тракта проведена эзофагогастродуоденоско-пия, которая органической патологии не выявила. Контрастная рентгеноскопия пищевода, желудка, кишечника: картина кардиоспазма, пилороспазма; эвакуация из желудка замедлена. Проводилось лечение: вскармливание смесью Алфаре через 3 ч с помощью назогастрального зонда, эспумизан, мотилиум, эль-
кар, креон, бифидумбактерин.
Ребенок повторно консультирован генетиком, на основании клинических данных высказано предположение о наличии синдрома Костелло. Рекомендована консультация и возможное обследование в Медико-генетическом научном центре РАМН. Девочка была выписана с улучшением состояния под наблюдение участкового педиатра, невропатолога, генетика с рекомендациями кормления через зонд смесями на основе гидролизатов белка, проведения энерготроп-ной терапии. Дальнейшее динамическое наблюдение за ребенком позволяет утвердиться в предположительном диагнозе, поскольку имеются основные диагностические признаки заболевания:
Дисфагия;
Задержка темпов физического развития;
Глубокая задержка психомоторного развития;
Гиперскладчатость кожи лба;
Глубокие кожные складки на ладонях и стопах;
Гиперпигментация пупочного кольца;
Гемангиома преддверия носа;
Характерные черты лица (гипертелоризм глазных щелей, толстые, рельефные губы, большой рот, язык, широкая переносица);
Формирующийся гидроцефальный синдром.
Сообщений о наблюдениях пациентов с синдромом Костелло в отечественной литературе нам найти не удалось. Приведенный случай клинической диагностики редкого генетического заболевания является уникальным и представляет научно-практический интерес для врачей разных специальностей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation // Am. J. Med. Genet. 2006. Vol. 140A. P. 1-7.
2. Козлова С.И., Демикова Н.С, Семанова Е, Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. C. 122-123.
3. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Further delineation of the phenotype resulting from BRAForMEKI germline
mutation helps differentiate cardio-facio-cutaneos syndrome from Costello syndrome // Am. Y. Med. Genet. 2007. Vol. 143A. P. 1472-1480.
4. Kerr B, Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases // J. Med. Genet. 2006. Vol. 43. P. 401-405.
