Соединительная ткань болезни человека. Наследственные болезни соединительной ткани. Системная красная волчанка

Дарвин Дж. Прокоп ( Darwin J . Prockop )

Наследственные болезни соединительной ткани относятся к наиболее распространенным генетическим синдромам. К ним относят чаще всего несовершенный остеогенез, синдромы Элерса- Данло и Марфана.

Классификация этих синдромов основывается обычно на результатах работы McKusick , который проанализировал признаки, симптомы и морфологические изменения у большого числа больных. Однако классификация осложняется гетерогенностью этих синдромов. У больных, членов некоторых семей, отсутствует, например, один или несколько кардинальных признаков. В других семьях выявляют больных с двумя или тремя разными синдромами. Гетерогенность может быть обнаружена и среди членов одной семьи. Например, у одних больных в семье определяется дислокация суставов, характерная для синдрома Элерса-Данло, у других - хрупкость костей, типичная для несовершенного остеогенеза, а у третьих с тем же генным дефектом симптомы вообще отсутствуют. Из-за этих трудностей классификация, основанная на клинических данных, в конце концов, должна будет смениться классификацией, основанной на результатах анализа молекулярных дефектов в отдельных генах.

Организация и химический состав соединительной ткани. Соединительная ткань (или ткани) имеет довольно расплывчатое определение: внеклеточные компоненты, служащие опорой и связывающие воедино клетки, органы и ткани. К соединительным тканям относятся в основном кости, кожа, сухожилия, связки и хрящи. Они включают в себя такие кровеносные сосуды и синовиальные пространства и жидкости. На самом деле, соединительная ткань входит в состав всех органов и тканей в виде мембран и перегородок.

Соединительные ткани содержат большие количества жидкости в виде фильтрата крови, в котором находится почти половина всего альбумина организма. Большинство соединительных тканей заполнены или окружены фибриллами или волокнами коллагена содержат протеогликаны.

Различия соединительных тканей до некоторой степени обусловлены незначительной вариабельностью размеров и ориентации коллагеновых фибрилл. В сухожилиях они собраны в толстые параллельные пучки, в коже расположены менее упорядочение. В костях фибриллы строго организуются вокруг гаверсовых каналов, ригидность этой архитектуре придает гидроксиапатит. Основной коллаген сухожилий, кожи и костей (коллаген I типа) состоит из двух полипептидных цепей, продуктов разных структурных генов. Различия между перечисленными тканями в большой мере связаны с разной экспрессией структурных генов коллагена I типа, т. е. с разными количеством синтезируемого коллагена, толщиной и длиной образующихся фибрилл и их расположением.

Некоторые различия между соединительными тканями обусловлены присутствием ткане- или органоспецифических генных продуктов. Кости содержат белки, играющие важнейшую роль в минерализации коллагена, аорта - эластин и сопутствующий микрофибриллярный белок, несколько типов коллагена и другие компоненты. Базальная мембрана, лежащая под всеми эпителиальными и эндотелиальными клетками, содержит коллаген IV типа и другие тканеспецифические макромолекулы, а кожа и некоторые другие соединительные ткани - небольшие количества особых видов коллагена.

Протеогликановые структуры изучены недостаточно. Установлено примерно пять белковых ядер, и к каждому присоединен один вид мукополисахаридов или несколько. К основным мукополисахаридам кожи и сухожилий относятся дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат, аорты - хондрои-тин-4-сульфат и дерматансульфат, хряща - хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и кератансульфат. Базальная мембрана содержит гепарансульфат.

Биосинтез соединительной ткани. Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и поверхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру. Каждая а -цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая а -цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y - любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток - это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две а -цепи в коллагене I типа одинаковы и называются а 1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислотную последовательность и называется а 2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых а -цепей. Те участки а -цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y - гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле коллагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы.

Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен. Белок синтезируется в виде предшественника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена присутствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N -, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N -протеиназы, отщепляющей N -концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про -а -цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные «сигнальные пептиды» на N -концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Y под действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, превращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в присутствии аскорбиновой кислоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y . Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, почему при цинге не заживают раны. Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи присоединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про -а -цепй окажется примерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N - и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увеличивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между а -цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания - окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или истощении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, отстоящей от N -конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрессия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формирования этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Сборка фибрилл коллагена I типа аналогична сборке фибрилл коллагена II типа в хряще и коллагена III типа в аорте и коже. При формировании же нефибриллярных коллагенов, таких как тип IV в базальных мембранах, не происходит отщепления глобулярных доменов на концах молекул. Сохраняясь, эти домены участвуют в самосборке мономеров в плотные сети. Волокна эластина компонуются тем же путем. Однако эластиновый мономер представляет собой одну полипептидную цепь без четкой трехмерной структуры, самообразующую аморфные эластические волокна.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цистернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем присоединения остатков сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соединяющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей. Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа. Далее, «еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерализацию.

Значение для наследственных болезней. Наше знание химии и биохимии соединительных тканей недостаточно полно, но тем не менее позволяет понять некоторые клинические особенности наследственных болезней этих тканей. Например, понятно, почему многие из этих болезней имеют системные проявления. Поскольку весь коллаген I типа синтезируется на одних и тех же двух структурных генах, любая мутация этих генов должна экспрессироваться во всех тканях, содержащих коллаген I типа. Тканевая или органная специфичность болезни может быть объяснена двояко. Один из механизмов может заключаться в том, что болезнь вызывается мутацией гена, экспрессирующегося только в одной или двух соединительных тканях. Например, у больных с синдромом Элерса - Данло IV типа имеются мутации генов проколлагена III типа, и его проявления ограничены изменениями кожи, аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. Вторая причина тканевой специфичности болезней более тонка. Разные участки молекул коллагена выполняют разные биологические функции. Так, если речь идет о коллагене I типа, то отщепление N -концевых пропептидов необходимо для сборки крупных коллагеновых фибрилл и волокон в связках и сухожилиях. При неполном отщеплении N -пропептидов белок образует тонкие фибриллы. Следовательно, больные с такими мутациями генов проколлагена I типа, препятствующих эффективному отщеплению N -пропептидов, должны страдать преимущественно дислокацией бедренных и других крупных суставов. У них редко бывают переломы, поскольку формирование толстых фибрилл коллагена I типа, по-видимому, менее важно для нормальной функции костей, чем для нормальной функции суставных связок. Наоборот, у больных с мутациями, затрагивающими структуру других участков молекулы проколлагена I типа, может преобладать костная патология.

Современные данные о химии матрикса позволяют понять причины гетерогенности симптоматики и у больных с одинаковыми генными дефектами. Экспрессия гена коллагена или протеогликана зависит от координированной экспрессии генов ферментов, принимающих участие в посттрансляционной модификации этих соединений, а также от экспрессии генов других компонентов того же матрикса. В связи с этим конечное влияние этой мутации на функциональные свойства такой сложной структуры, как кость или крупный кровеносный сосуд, зависит от различий в «генетическом фоне» разных лиц, а именно от различий в экспрессии большого семейства других генов, продукты которых влияют на ту же структуру. Клинические проявления болезни должны зависеть и от других факторов, влияющих на соединительную ткань, таких как физическая нагрузка, травмы, питание и гормональные аномалии. Следовательно, имеется широкая основа для вариабельности клинических проявлений у больных с одним и тем же дефектом.

Выявление молекулярных дефектов. Для того чтобы выявить молекулярный дефект у больного с наследственной болезнью соединительной ткани, требуются большие усилия. Одна из причин этого заключается в том, что у двух не состоящих в родственной связи больных, даже с идентичными клиническими симптомами, молекулярные дефекты различны. Вторая причина сводится к тому, что белки и протеогликаны соединительной ткани представляют собой крупные молекулы, которые трудно перевести в раствор и получить в чистом виде. Кроме того, у больных дефект определяет синтез аномального, быстро распадающегося белка. В связи с этим при анализе тканей трудно установить, какой именно генный продукт аномален. Третья причина - большие размеры генов компонентов матрикса. В случае проколлагена I типа ген про- al (1)-цепи состоит из 18 000 пар оснований, а ген про-а2(1)-цепи- из 38000 пар. Каждый из этих генов имеет примерно 50 экзонов, большинство которых сходны по структуре. С помощью доступной в настоящее время техники рекомбинантной ДНК выяснение места мутации одного или нескольких оснований - задача неимоверной трудности. Однако новые методы позволяют, вероятно, преодолеть большинство этих проблем.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), его еще называют синдромом Шарпа — это аутоиммунное заболевание соединительной ткани, манифестирующееся сочетанием отдельных симптомов таких системных патологий, как ССД, СКВ, ДМ, СШ, РА. По обыкновению, сочетаются два-три симптома вышеперечисленных болезней. Заболеваемость СЗСТ составляет примерно три случая на сто тысяч населения, страдают, в основном, лица женского пола зрелого возраста: на одного заболевшего мужчину приходится десять заболевших женщин. СЗСТ имеет медленно прогрессирующий характер. В отсутствие адекватной терапии смерть наступает от инфекционных осложнений.

Несмотря на то, что до конца причины заболевания не ясны, считается установленным фактом аутоиммунный характер заболевания. Это подтверждается наличием в крови пациентов с СЗСТ большого количества аутоантител к полипептиду, связанному с рибонуклеопротеином (RNP) U1. Их принято считать маркером данного заболевания. СЗСТ имеет наследственную детерминацию: практически у всех больных определяется наличие HLA-антигена В27. При вовремя начатом лечении течение болезни благоприятное. Изредка СЗСТ осложняется развитием гипертензией малого круга кровообращения и почечной недостаточностью.

Диагностика смешанного заболевания соединительной ткани

Представляет определенные трудности, так как СЗСТ не имеет специфической клинической симптоматики, имея сходные черты со многими другими аутоиммунными заболеваниями. Общеклинические лабораторные данные также неспецифичны. Тем не менее, для СЗСТ характерны:

ОАК: умеренная гипохромная анемия, лейкопения, ускорение СОЭ.
ОАМ: гематурия, протеинурия, цилиндрурия.
Биохимия крови: гипер-γ-глобулинемия, появление РФ.
Серологическое исследование: повышение титра АНФ при крапчатом типе иммунофлюоресценции.
Капилляроскопия: склеродерматозно-измененные ногтевые валики, прекращение капиллярного кровообращения в пальцах рук.
Р-графия грудной клетки: инфильтрация легочной ткани, гидроторакс.
ЭхоКГ: экссудативный перикардит, патология клапанов.
Функциональные легочные тесты: легочная гипертензия.

Безусловным признаком СЗСТ является наличие в сыворотке крови анти-U1-RNP-антител в титре 1:600 или более и 4-х клинических признаков.

Лечение смешанного заболевания соединительной ткани

Целью лечения являются контроль симптомов СЗСТ, поддержание функции органов-мишеней, профилактика осложнений. Пациентам рекомендуется вести активный образ жизни, соблюдать диетические ограничения. В большинстве случаев лечение проводится амбулаторно. Из лекарственных препаратов наиболее часто используют НПВС, кортикостероидные гормоны, противомалярийные и цитостатические средства, кальций-антагонисты, простагландины, ингибиторы протонной помпы. Отсутствие осложнений при адекватной поддерживающей терапии делают прогноз заболевания благоприятным.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

(синтетический глюкокортикоидный препарат). Режим дозирования: при лечении СЗСТ стартовая доза преднизолона составляет 1 мг/кг/сут. до достижения эффекта, затем медленное (не более 5 мг/нед.) снижение дозы до 20 мг/сут. Дальнейшее снижение дозы на 2,5 мг через каждые 2-3 нед. до поддерживающей дозы 5-10 мг (в течение неопределенно долгого времени).
Имуран) — иммунодепрессивный препарат, цитостатик. Режим дозирования: при СЗСТ применяют внутрь из расчета 1мг/кг/сут. Курс лечения длительный.
Диклофенак натрия ( , Диклонат П) — нестероидное противовоспалительное средство с анальгетическим эффектом. Режим дозирования: средняя суточная доза диклофенака при лечении СЗСТ составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50-100 мг/сут).
Гидроксихлороквин ( , ) — антималярийный препарат, иммунодепрессант. Режим дозирования: взрослым (включая лиц пожилого возраста) препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела в сутки (рассчитывается по идеальной, а не по реальной массе тела) и может составлять или 200 мг, или 400 мг/сут. У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно, начальная доза — по 400 мг ежедневно в несколько приемов. При достижении очевидного улучшения состояния доза может быть снижена до 200 мг. При уменьшении эффективности поддерживающая доза может быть увеличена до 400 мг. Препарат принимается вечером после еды.

Дарвин Дж. Прокоп (Darwin J. Prockop)

Классификация этих синдромов основывается обычно на результатах работы McKusick, который проанализировал признаки, симптомы и морфологические изменения у большого числа больных. Однако классификация осложняется гетерогенностью этих синдромов. У больных, членов некоторых семей, отсутствует, например, один или несколько кардинальных признаков. В других семьях выявляют больных с двумя или тремя разными синдромами. Гетерогенность может быть обнаружена и среди членов одной семьи. Например, у одних больных в семье определяется дислокация суставов, характерная для синдрома Элерса-Данло, у других - хрупкость костей, типичная для несовершенного остеогенеза, а у третьих с тем же генным дефектом симптомы вообще отсутствуют. Из-за этих трудностей классификация, основанная на клинических данных, в конце концов, должна будет смениться классификацией, основанной на результатах анализа молекулярных дефектов в отдельных генах.

Некоторые различия между соединительными тканями обусловлены присутствием ткане- или органоспецифических генных продуктов. Кости содержат белки, играющие важнейшую роль в минерализации коллагена, аорта - эластин и сопутствующий микрофибриллярный белок, несколько типов коллагена и другие компоненты. Базальная мембрана, лежащая под всеми эпителиальными и эндотелиальными клетками, содержит коллаген IV типа и другие тканеспецифические макромолекулы, а кожа и некоторые другие соединительные ткани-небольшие количества особых видов коллагена.

Таблица 319-1. Состав соединительной ткани в разных органах

" Протеогликановые структуры изучены недостаточно. Установлено примерно пять белковых ядер, и к каждому присоединен один вид мукополисахаридов или несколько. К основным мукополисахаридам кожи и сухожилий относятся дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат, аорты - хондроитин-4-сульфат и дерматан-сульфат, хряща - хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и кератансульфат. Базальная мембрана содержит гепарансульфат.

Биосинтез соединительной ткани. Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и поверхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру (рис. 319-1). Каждая?-цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая?-цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y - любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток - это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две?-цепи в коллагене I типа одинаковы и называются?1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислотную последовательность и называется?2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых?-цепей. Те участки?-цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y - гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле коллагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы (см. рис. 319-1).

Рис. 319-1. Схематическое изображение синтеза фибриллы коллагена I типа в фибробласте.

Внутриклеточные этапы сборки молекулы проколлагена (а): гидроксилирование и гликозилирование про-а-цепей начинается вскоре после того, как их N-концы проникнут в цистерны шероховатой эндоплазматической сети, и продолжается после сближения С-пропептидов трех цепей и образования между ними дисульфидных связей. Расщепление проколлагена с образованием коллагена, самосборка коллагеновых молекул в свободно прилегающие друг к другу нити и перекрестное связывание их в фибриллы (б): отщепление пропептидов может происходить в криптах фибробласта или в некотором отдалении от клетки (воспроизведено с разрешения из Prockop and Kivinkko).

Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен (см. рис. 319-1). Белок синтезируется в виде предшественника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена присутствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N-, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N-протеиназы, отщепляющей N-концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про-?-цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные «сигнальные пептиды» на N-концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Y под действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, превращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в присутствии аскорбиновой кислоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y. Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, почему при цинге не заживают раны (см. гл. 76). Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи присоединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про-?-цепй окажется примерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N- и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увеличивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между?-цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания - окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или истощении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, отстоящей от N-конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрессия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формирования этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цистернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем присоединения остатков Сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соединяющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей (см. также гл. 335). Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа (см. рис. 319-1). Далее, «еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерализацию.

Значение для наследственных болезней. Наше знание химии и биохимии соединительных тканей недостаточно полно, но тем не менее позволяет понять некоторые клинические особенности наследственных болезней этих тканей. Например, понятно, почему многие из этих болезней имеют системные проявления. Поскольку весь коллаген I типа синтезируется на одних и тех же двух структурных генах, любая мутация этих генов должна экспрессироваться во всех тканях, содержащих коллаген I типа. Тканевая или органная специфичность болезни может быть объяснена двояко. Один из механизмов может заключаться в том, что болезнь вызывается мутацией гена, экспрессирующегося только в одной или двух соединительных тканях. Например, у больных с синдромом Элерса - Данло IV типа имеются мутации генов проколлагена III типа, и его проявления ограничены изменениями кожи, аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. Вторая причина тканевой специфичности болезней более тонка. Разные участки молекул коллагена выполняют разные биологические функции. Так, если речь идет о коллагене I типа, то отщепление N-концевых пропептидов необходимо для сборки крупных коллагеновых фибрилл и волокон в связках и сухожилиях. При неполном отщеплении N-пропептидов белок образует тонкие фибриллы. Следовательно, больные с такими мутациями генов проколлагена I типа, препятствующих эффективному отщеплению N-пропептидов, должны страдать преимущественно дислокацией бедренных и других крупных суставов. У них редко бывают переломы, поскольку формирование толстых фибрилл коллагена I типа, по-видимому, менее важно для нормальной функции костей, чем для нормальной функции суставных связок. Наоборот, у больных с мутациями, затрагивающими структуру других участков молекулы проколлагена I типа, может преобладать костная патология.

Современные данные о химии матрикса позволяют понять причины гетерогенности симптоматики и у больных с одинаковыми генными дефектами. Экспрессия гена коллагена или протеогликана зависит от координированной экспрессии генов ферментов, принимающих участие в посттрансляционной модификации этих соединений, а также от экспрессии генов других компонентов того же матрикса. В связи с этим конечное влияние этой мутации на функциональные свойства такой сложной структуры, как кость или крупный кровеносный сосуд, зависит от различий в «генетическом фоне» разных лиц, а именно от различий в экспрессии.большого семейства других генов, продукты которых влияют на ту же структуру. Клинические проявления болезни должны зависеть и от других факторов, влияющих на соединительную ткань, таких как физическая нагрузка, травмы, питание и гормональные аномалии. Следовательно, имеется широкая основа для вариабельности клинических проявлений у больных с одним и тем же дефектом.

Выявление молекулярных дефектов. Для того чтобы выявить молекулярный дефект у больного с наследственной болезнью соединительной ткани, требуются большие усилия (рис. 319-2). Одна из причин этого заключается в том, что у двух не состоящих в родственной связи больных, даже с идентичными клиническими симптомами, молекулярные дефекты различны. Вторая причина сводится к тому, что белки и протеогликаны соединительной ткани представляют собой крупные молекулы, которые трудно перевести в раствор и получить в чистом виде. Кроме того, у больных дефект определяет синтез аномального, быстро распадающегося белка. В связи с этим при анализе тканей трудно установить, какой именно генный продукт аномален. Третья причина - большие размеры генов компонентов матрикса. В случае проколлагена I типа ген про-al (1)-цепи состоит из 18 000 пар оснований, а ген про-а2(1)-цепи- из 38000 пар. Каждый из этих генов имеет примерно 50 экзонов, большинство которых сходны по структуре. С помощью доступной в настоящее время техники рекомбинантной ДНК выяснение места мутации одного или нескольких оснований - задача неимоверной трудности. Однако новые методы позволяют, вероятно, преодолеть большинство этих проблем.

Несовершенный остеогенез

Общие проявления. Термином «несовершенный остеогенез» обозначают наследственные аномалии, обусловливающие хрупкость костей (рис. 319-3). Диагноз уста

Рис. 319-2. Приблизительная локализация мутаций в структуре проколлагена I типа.

" Римскими цифрами обозначен конкретный тип синдрома Элерса-Данло (СЭД) или несовершенного остеогенеза (НО), обсуждаемых в тексте. Экзоны, в которых происходят специфические делеции, пронумерованы в направлении от 3"- к 5"-концу гена. Другие делеции обозначены примерным числом утраченных аминокислот; «аа 988» означает, что остаток глицина в положении 988 ?1-цепи замещен цистеином. Как сообщалось в тексте, мутация про-?21 означает вставку 38 пар оснований в дополнительную последовательность и обнаружена у больных с атипичным синдромом Марфана (СМ); про-?2^looaas означает делецию примерно 100 аминокислот при?-варианте несовершенного остеогенеза II типа.

Про-?^-мутация, ведущая к укорочению npo-al-цепи; про-(^-мутация, ведущая к укорочению ^1ро-а2-цепи; про-а!^5-мутация, ведущая к появлению цистеинового остатка; пpo-a":~ma"-мутация, ведущая к избыточному содержанию маннозы в одной или обеих про-а-цепях; про-а2" - неизвестная структурная мутация, препятствующая расщеплению цепи N-протеиназой; про-а21"- мутация, ведущая к удлинению про-а2-цепи; про-с^0" - мутация, меняющая структуру С-концевого пропептида про-а2-цепи (модифицировано и воспроизведено с разрешения из Prockop and Kivirikko).

Рис. 319-3. Мальчик в возрасте 21 мес с несовершенным остеогенезом III типа. Ребенок страдает множественными переломами рук и ног. Он гомозиготен по делеции 4 пар оснований в генах про-а2(1)-цепей, что привело к изменению последовательности последних 33 аминокислот в этих белках. В связи с этим про-а2(1)-цепи не сомкнулись с про-а1 (I) -цепями, и единственной формой проколлагенов I типа оказались тримеры про-al (I) -цепей, в которых С-концевые участки остались нескрученными (воспроизве- навливают путем исключения других наследственных дефектов или влияний факторов окружающей среды, вызывающих остеопению или остеопороз, и выявления последствий мутации в нескольких видах соединительной ткани. Повышенная ломкость костей сопровождается обычно такими признаками, как голубой цвет склер, глухота, нарушение прорезывания зубов. Эти признаки могут определяться по отдельности или вместе (табл. 319-2). Для того чтобы установить диагноз в раннем детстве, достаточно выявить сочетание голубого цвета склер и переломов. Точно так же достаточно определить сочетание переломов с характерными аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез). Некоторые специалисты диагностическое значение придают сочетанию ломкости костей с наступившей рано глухотой у больного или членов его семьи, тогда как другие ставят диагноз только на основании хрупкости костей, которую нельзя связать с внешними факторами (такие, как малая физическая активность или сниженное питание) или с другими наследственными синдромами, например дисплазиями скелета (табл. 319-3). Поскольку у некоторых членов семей переломов не бывает до наступления постменопаузы, легкие формы болезни могут быть неотличимы от постменопаузального остеопороза. Некоторые лица с остеопорозом могут быть гетерозиготными носителями генных дефектов, вызывающих у гомозигот несовершенный остеогенез. В связи с этим целесообразно отнести постменопаузальный остеопороз в спектр тех же болезней, к которым относится несовершенный остеогенез.

Для классификации несовершенного остеогенеза пользуются классификацией, предложенной Sillence (см. табл. 319-2). Тип I встречается с частотой примерно 1:30 000. Он представляет собой легкую или средней тяжести болезнь, наследуемую как аутосомный доминантный признак в сочетании с голубыми склерами. Наиболее тяжело протекает болезнь II типа. Типы III и IV по тяжести занимают промежуточное положение между типами I и II.

Аномалии скелета. При I типе болезни ломкость костей может быть столы выраженной, что ограничивает физическую активность больного, или столь незначительной, что больной вообще не испытывает никаких неудобств. При II типе кости и другие виды соединительной ткани настолько хрупки, что смерть наступает еще в утробном периоде, в родах или в первые несколько недель после рождения ребенка. При болезни III и IV типов множественные переломы, возникающие даже при минимальных физических воздействиях, могут привести к остановке роста и костным уродствам. У многих больных переломы особенно часто возникают в детстве; после периода пубертата их частота уменьшается, а при беременности и после наступления менопаузы вновь увеличивается. Резкий кифосколиоз может быть причиной нарушений дыхания и предрасполагать к легочным инфекциям. Плотность костей снижена, но относительно специфических морфологических нарушений мнения расходятся. Общее впечатление таково, что заживление переломов происходит нормально. У некоторых больных со сравнительно легкой симптоматикой череп имеет множество вмятин, по-видимому, из-за небольших очажков оссификации.

Таблица 319-2. Классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических проявлениях и способе наследования (по Sillence)

Примечание. АД - аутосомное доминантное; АР - аутосомное рецессивное; С - спорадическое.

Таблица 319-3. Частичная дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза

Источник: модифицировано из Smith et al., с. 126.

Глазные симптомы. Цвет склер варьирует от нормального до слегка голубоватого или от синевато-серого до ярко-голубого. Голубизна обусловлена истончением или прозрачностью коллагеновых волокон склеры, через которые просвечивает сосудистая оболочка глаза. У ряда больных выявляют и другие глазные симптомы. В некоторых семьях голубые склеры могут быть наследственным признаком без всякого увеличения хрупкости костей.

Несовершенный дентиногенез. Эмаль твердой зубной пластинки относительно нормальна, но зубы имеют янтарный, желтовато-коричневый или полупрозрачный голубовато-серый цвет из-за неправильного отложения дентина. Молочные зубы обычно мельче нормальных, а постоянные заострены и как бы имеют основание. Точно такие же аномалии зубов могут наследоваться независимо от несовершенного остеогенеза.

Глухота. В возрасте после 10 лет или позднее развивается глухота. Она обусловлена нарушением прохождения колебаний через среднее ухо на уровне основания стремени. При гистологическом исследовании обнаруживают недостаточную оссификацию, персистенцию хрящевых участков, которые в норме оссифицируются, и полоски скопления кальция.

Сопутствующие проявления. У многих больных и у членов многих семей выявляют аномалии и в других видах соединительной ткани. В некоторых случаях отмечают изменения кожи и суставов, неотличимые, от таковых при синдроме Элерса-Данло (см. далее). У небольшого числа больных выявляют нарушение функции сердечно-сосудистой системы, например регургитацию аортальных клапанов, пролабирование митральных, митральную недостаточность и хрупкость стенок крупных кровеносных сосудов. Могут иметь место гиперметаболизм с повышением уровня тироксина в сыворотке, гипертермия и чрезмерная потливость. При легких формах болезни сопутствующие симптомы могут выступать на первый план.

Способ наследования. Тип I болезни наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессией, так что он может проявляться через поколение. При летальном варианте II типа наследование может быть аутосомным рецессивным, но в нескольких случаях II типа с выясненным генетическим дефектом имелись новые мутации. Способ наследования - основной критерий разграничения III и IV типов (см. табл. 319-2), но отличить рецессивно наследуемую форму от новой аутосомной доминантной мутации иногда очень трудно.

Молекулярные дефекты. Поскольку большинство тканей при несовершенном остеогенезе богато коллагеном I типа, считают, что многие его формы связаны с мутациями структурных генов этого белка, генов, определяющих его посттрансляционный процессинг, или генов, регулирующих его экспрессию. В настоящее время выяснены мутации генов проколлагена I типа при четырех вариантах II типа несовершенного остеогенеза. Один вариант характеризовался делецией в одном из аллелей гена про-al (I) (рис. 319-4). Она распространялась на три экзона, но не препятствовала транскрипции гена. В результате про-al (I)-цепь оказалась на 84 аминокислоты короче, чем в норме. Эта мутация была летальной, поскольку укороченная про-al (I)-цепь связывалась с нормальной про-al (I)- и про-а2(1)-цепями (см. рис. 319-4). Укорочение про-al (I)-цепи препятствовало скручиванию молекул в тройную спираль. В связи с этим большая часть проколлагеновых молекул оставалась нескрученной и быстро распадалась в процессе, называемом самоубийством белка, или негативной комплементарностью (см. рис. 319-4). При втором летальном варианте болезни II типа мутация привела к синтезу такой про-а2(1)-цепи, которая была примерно на 20 аминокислот короче по сравнению с нормой. Второй аллель не функционировал, поэтому все про-а2-цепи оказались укороченными. При третьем варианте II типа мутационная делеция в аллеле про-а2(1)-цепи укоротила синтезируемую про-а2-цепь примерно на 100 аминокислот. При четвертом варианте II типа происходило замещение одного основания, что привело к появлению в a 1(1)-цепи остатка цистеина вместо глицина и тем самым к разрыву трехспиральной конформации белка.

Мутации генов проколлагена I типа выяснены также при двух вариантах болезни III типа. При одном из них была определена делеция четырех пар оснований, что изменило последовательность последних 33 аминокислот в про-а2(1)-цепи. Больной был гомозиготен по этому дефекту, и ни одна из про-а2(1)-цепей не включалась в молекулы проколлагена. Вместо этого проколлаген I типа состоял из тримера про-al (I)-цепей. Этот тример имел трехспиральную конфигурацию, но был нестабильным. Родители больного, находившиеся друг с другом в троюродном родстве, были гетерозиготами по той же мутации и уже в возрасте 30 лет страдали остеопорозом. При другом варианте III типа структурные изменения в С-концевом пропептиде обусловили увеличение количества в нем маннозы. У больного с некоторыми симптомами болезни I типа и другими, типичными для болезни II типа, про-а2(1)-цепи были укорочены примерно на 100 аминокислот.

На основании этих данных можно сделать ряд обобщений в отношении мутаций генов коллагена. Одно из них сводится к тому, что мутация, ведущая к синтезу аномального белка, может быть более вредной, чем нефункционирующий аллель. Второе заключается в том, что мутации, обусловливающие укорочение полипептидных цепей, могут быть более частыми, чем другие. Однако у большинства больных молекулярные дефекты не идентифицированы. У многих из них могли иметь место мутации сплайсинга РНК или мутации по единичным основаниям, которые трудно обнаружить в столь крупных генах, как ген проколлагена I типа. Ряд вариантов несовершенного остеогенеза мог бы обусловливаться мутациями других генов, экспрессия которых необходима для сборки и сохранения структуры костей и других видов соединительной ткани.

Диагностика. В отсутствие кардинальных признаков болезни диагноз установить трудно, и многие случаи, вероятно, остаются недиагностированными. Следует учитывать возможность других патологических состояний, сопровождающихся хрупкостью костей в младенчестве и детстве (см. табл. 319-3). У 1/3 больных при электрофорезе проколлагена I типа (синтезируемый фибробластами кожи в культуре) в полиакриламидном геле можно обнаружить аномальную про-?-цепь. В большинстве случаев изменение подвижности отражает посттрансляционную модификацию и не позволяет определить точную природу мутации или тип болезни.

Лечение. Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсутствуют. При легкой форме после уменьшения частоты переломов в возрасте 15- 20 лет больные могут и не нуждаться в лечении, но во время беременности или после наступления менопаузы, когда частота переломов снова увеличивается, к ним требуется особое внимание. При более тяжелых формах детям необходимы широкая программа физиотерапии, хирургическое лечение при переломах и. деформациях скелета, профессиональное обучение и эмоциональная поддержка как больному, так и его родителям. У многих больных интеллект достаточно развит, и они, несмотря на выраженные деформации, делают успешную карьеру. Целесообразно использовать программу поддержания позы, разработанную Bleck. При многих переломах лишь минимально смещаются кости и происходит некоторый отек мягких тканей, поэтому требуется лишь слабое вытяжение в течение 1-2 нед с последующим наложением легкой шины. При малоболезненных переломах необходимо рано начинать физиотерапию. В отношении целесообразности коррекции деформаций конечностей с помощью стального гвоздя, помещаемого в длинные кости, мнения противоречивы. Оправданием этой процедуры может служить то обстоятельство, что коррекция деформаций в детстве дает возможность взрослым больным нормально ходить.

Рис. 319-4. Схематическое изображение молекулярного дефекта при несовершенном остеогенезе II типа. а: схематическое изображение генной делеции. Как упоминалось в тексте, у человека ген про-а1(1) состоит из 18000 пар оснований и содержит около 50 экзонов (вертикальные темные черточки). Делеция захватила три экзона, содержащих 252 пары оснований кодирующих последовательностей, б: схема «самоубийства белка», или негативной комплементарности. Синтезированные укороченные про-al (1)-цепи соединились и связались дисульфидными мостиками с интактными npo-a(I)-цепями. Молекулы проколлагена, содержащие одну или две укороченные про-al (I)-цепи, не скручивались в тройную спираль при 37 °С и разрушались. В результате при спорадическом гомозиготном дефекте количество функционирующего проколлагена было уменьшено примерно на 75 % (модифицировано и воспроизведено с разрешения из Prockop and Kivirikko).

Генетическое консультирование при II, III и IV типах болезни затруднено из-за неясности способа наследования. С помощью рентгене- и эхографии несовершенный остеогенез удавалось диагностировать у плода уже на 20-й неделе беременности. В тех немногих семьях, где точно выяснен генный дефект, для пренатальной диагностики можно было бы производить анализ ДНК в соответствующих лабораториях. Для генов проколлагена I типа идентифицирован полиморфизм длины рестрикционных фрагментов, и этот подход можно было бы использовать для пренатальной диагностики. Культура клеток амниотической жидкости синтезирует коллаген, но применять эти культуры для выявления мутаций представляется нереальным.

Синдром Элерса-Данло

Общие проявления. Под названием «синдром Элерса-Данло» объединяют группу наследственных аномалий с повышенной подвижностью суставов и кожными проявлениями (рис. 319-5). Beighton вначале разделил этот синдром на пять типов (табл. 314-4). Тип I - это классическая тяжелая форма болезни, при которой отмечаются как чрезмерная подвижность суставов, так и типичная бархатистая и чрезмерно растяжимая кожа. Тип II сходен с I типом, но симптомы выражены слабее. При III типе чрезмерная подвижность суставов более выражена, чем изменения кожи. Тип IV характеризуется резким истончением кожи и частой внезапной смертью из-за разрыва крупных кровеносных сосудов или внутренних органов. Тип V сходен с типом II, но наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак.

Рис. 319-5. Схематическое изображение кожных и суставных изменений при синдроме Элерса-Данло (СЭД).

Девочка (справа вверху) страдает СЭД IVB типа с дислокацией обоих бедер, не поддающейся хирургической коррекции [воспроизведено с разрешения из Prockop and Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):б1].

Таблица 319-4. Классификация больных с синдромом Элерса-Данло, основанная на клинических проявлениях и способе наследования

" Альтернативные названия: тип I - злокачественный, тип II - легкий, тип III - доброкачественная семейная чрезмерная подвижность суставов, тип IV - с кровоподтеками или аортальный, тип V - сцепленный с Х-хромосомой, тип VI - глазной, тип VII - врожденный множественный артрохалоз, тип VIII-периодонтальная форма, тип IX-синдром Элерса-Данло с нарушением метаболизма меди, синдром Менкеса (некоторые варианты) и дряблость кожи (некоторые варианты).

2 АД - аутосомное доминантное, АР - аутосомное рецессивное, Х - сцепленное с Х-хромосомой.

Впоследствии были выделены дополнительные типы (VI, VII и IX) с биохимическими нарушениями и фенотипами, не соответствующими типам, описанным Beighton. Однако не у всех больных с этими фенотипами были выявлены молекулярные дефекты, которые легли в основу классификации. Тип VII идентифицируется по генерализованному периодонтиту наряду с умеренными изменениями суставов и кожи. Многие больные и члены их семей не могут быть отнесены к больным ни одного из девяти упомянутых типов синдрома.

Изменения связок и суставов. Степень «разболтанности» и сверхподвижности суставов может варьировать от легкой до столь тяжелой, что сопровождается резкими невправимыми вывихами костей в тазобедренных и других суставах. При менее тяжелых формах больные могут сами вправлять вывихи или избегают их, ограничивая физическую активность. С возрастом у некоторых больных симптоматика усиливается, но в целом выраженная «разболтанность» суставов не уменьшает продолжительности жизни.

Кожа. Изменения кожи варьируют от некоторого ее истончения, мягкости и бархатистости до чрезмерной растяжимости и непрочности. Для больных с некоторыми типами синдрома характерны кровоподтеки. При IV типе через тонкую кожу просвечивают подкожные сосуды, при I типе при малейшей травме могут появляться полупрозрачные рубцы («папиросная бумага»). Сходные, но слабее выраженные признаки нарушенного заживления кожных травм имеются при других формах, особенно при V типе. У больных с VIII типом синдрома кожа отличается скорее хрупкостью, нежели растяжимостью, а раны на ней заживают, оставляя атрофические пигментированные рубцы.

Сопутствующие изменения. Помимо изменений суставов и кожи, у больных, особенно при I типе синдрома, может пролабировать митральный клапан сердца. Часто отмечаются плоскостопие и легкая степень или умеренно выраженный сколиоз. Выраженная «разболтанность» суставов с повторными вывихами может приводить к раннему остеоартриту. При I и IX типах нередко образуются грыжи, при IV типе могут быть спонтанные разрывы аорты и кишечника. При VI типе малейшие травмы глаз часто приводят к разрыву их оболочек, а кифосколиоз вызывает нарушение дыхания. При этом типе у больного склеры нередко имеют голубой цвет. При IX типе изменения суставов и кожи минимальны. Этот тип идентифицируется главным образом по нарушению обмена меди и включает состояния, ранее называвшиеся синдромом дряблости кожи (cutis laxa), наследуемым как признак, сцепленный с Х-хромосомой, сцепленным с Х-хромосомой синдромом Элерса-Данло и синдромом Менкеса. У больных часто образуются склонные к разрыву дивертикулы мочевого пузыря, грыжи и аномалии скелета, в том числе характерные затылочные «рога», а также дряблость кожи. При варианте, ранее обозначаемом как cutis laxa, именно дряблость кожи служит ведущим симптомом, придавая больным вид преждевременно состарившихся лиц. У них часто развиваются эмфизема легких и стеноз легочной артерии.

Молекулярные дефекты. При синдроме I, II и III типов молекулярные дефекты неизвестны. При электронной микроскопии кожи некоторых больных можно видеть необычное строение коллагеновых волокон, но аналогичные фибриллы иногда выявляют и в коже здорового человека.

У больных с IV типом болезни, по-видимому, имеется дефект синтеза или структуры коллагена III типа. Это согласуется с тем, что они склонны к спонтанным перфорациям аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. При одном из вариантов IV типа дефект заключается в синтезе структурно аномальных про-?(III)-цепей. Они входят в молекулу проколлагена III типа в равных стехиометрических соотношениях с нормальными про-?(III)-цепями, так что большинство молекул проколлагена III типа содержит одну или несколько аномальных про-?(III)-цепей. Эти молекулы подвергаются «самоубийству», или отрицательной комплементарности, и поэтому кожа практически не содержит коллагена III типа. При других вариантах IV типа нарушены синтез или секреция проколлагена III типа.

Синдром Элерса-Данло VI типа впервые был идентифицирован у двух сестер на том основании, что их коллаген содержал меньшее, чем в норме, количество гидроксилизина из-за недостаточности лизилгидроксилазы; недостаточность того же фермента была обнаружена и у других больных. Однако у некоторых больных с клинической картиной VI типа синдрома недостаточность лизилгидроксилазы не выявляется.

Синдром VII типа впервые был выделен как дефект превращения проколлагена в коллаген у больных с чрезмерной подвижностью суставов и вывихами. Это состояние на молекулярном уровне обусловлено двумя видами генетических нарушений. При одном из них (тип VIIA) имеется недостаточность проколлагена-протеиназы - фермента, отщепляющего N-концевой пептид от проколлагена I типа. Эта форма болезни наследуется как аутосомный рецессивный признак. Вторая форма (VIIБ) характеризуется рядом мутаций, придающих проколлагену I типа устойчивость к действию N-протеиназы. Для активности фермента необходима нативная конформация белкового субстрата, и на проколлаген I типа с измененной конформацией он не действует. Изменение аминокислотной последовательности в про-?-цепях проколлагена I типа может локализоваться на участке, отстоящем от места действия фермента на целых 90 аминокислот. При том и другом варианте (VIIA и VIIB) VII типа сохранение N-пропептида в молекуле приводит к образованию чрезвычайно тонких фибрилл. Как уже отмечалось, эти тонкие фибриллы могут участвовать в построении костей, но не обеспечивают необходимой прочности связкам и суставным сумкам.

У большинства обследованных больных с IX типом синдрома нарушен метаболизм меди (см. гл. 77). Низкий уровень меди и церулоплазмина в сыворотке сопровождается выраженным повышением уровня меди в клетках. Молекулярные дефекты у некоторых больных связаны, по-видимому, с синтезом диффундирующего фактора, принимающего участие в регуляции либо гена металлотионеина, либо каких-то других сторон метаболизма меди.

Диагностика. Диагностика все еще основывается на клинических признаках. Биохимические исследования для выявления известных нарушений до сих пор остаются очень трудоемкими и требующими больших затрат времени. При IV типе болезни инкубация культуры фибробластов кожи с радиоактивным пролином или глицином с последующим гель-электрофорезом новосинтезированных белков должна была бы обнаруживать нарушение синтеза или секреции проколлагена III типа. Для пренатальной диагностики этот подход в настоящее время неприменим. Исследование секреции и скорости процессинга проколлагена I типа в культуре фибробластов кожи дает в руки исследователей простой способ идентификации недостаточности проколлаген-N-протеиназы и структурных мутаций, препятствующих отщеплению N-концевого пропептида. Таким образом, этот способ мог бы оказаться полезным в диагностике VIIA и VIIБ вариантов VII типа синдрома. Однако положительные результаты анализа получают при обследовании и некоторых больных с несовершенным остеогенезом. При подозрении на синдром Элерса- Данло IX типа подтвердить диагноз можно путем определения уровня меди и церулоплазмина в сыворотке и культуре фибробластов. Вскоре можно ожидать применения анализа специфических ДНК при обследовании членов семей, у которых точно установлены генные мутации, характерные для синдрома I типа. Вероятно, в семьях с тяжелыми формами синдрома для пренатальной диагностики будет применяться и метод исследования полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (см. также гл. 58).

Лечение. Специфического лечения не разработано. Хирургическая коррекция и укрепление суставных связок требуют тщательного индивидуального подхода, так как связки часто не держат швов. У всех больных, особенно при подозрении на IV тип, необходимо проверять состояние сердечно-сосудистой системы. При кровоподтеках определяют состояние свертывающей и антисвертывающей системы, но результаты этих исследований обычно не отличаются от нормы.

Синдром Марфана

Общие проявления. Синдром Марфана определяют по характерным изменениям трех видов соединительной ткани: скелета, глазной и сердечно-сосудистой (рис. 319-6). Синдром наследуется как аутосомный доминантный признак, причем 15-30 % его случаев приходится на свежие мутации. Относительно часто определяется «скачок через поколение», обусловленный непостоянной экспрессией. Кроме того, в некоторых семьях отдельные признаки (типичный «марфаноидный» вид, дислокация хрусталиков и нарушения кровообращения) могут наследоваться порознь. В связи с этим диагноз обычно не ставят до тех пор, пока хотя бы у одного члена семьи не выявят характерных изменений, по крайней мере в двух из трех соединительнотканных систем.

Рис. 319-6. Мальчик в возрасте 16 лет с синдромом Марфана. Проявления синдрома включают дислокацию хрусталиков глаз, удлиненное тонкое лицо, длинные пальцы рук (арахнодактилия), длинные конечности (долихостеномелия) и вдавление грудины (pectus excavatum) (любезно предоставлено J. G. Hall).

Аномалии скелета. Обычно рост больных выше, чем у родственников, руки и ноги у них заметно удлинены. Отношение верхней половины тела (от макушки до лобка) к нижней (от лобка до ступни), как правило, на два стандартных отклонения ниже среднего для соответствующих возраста, пола и расовой принадлежности. Пальцы рук и ног обычно длинные и тонкие (арахнодактилия или долихостеномелия), но объективно это трудно доказать. Из-за увеличения длины ребер грудная клетка часто деформируется, образуя вдавление («грудь сапожника») или выпячивание («куриная грудь»). Иногда грудная клетка явно симметрична. Обычно имеется сколиоз, часто с кифозом.

По подвижности суставов больных можно разделить на три группы. У большинства из них отмечается умеренная сверхподвижность многих суставов. У некоторых больных она выражена сильнее (как при синдроме Элерса-Данло), но у небольшого числа из них суставы тугоподвижны и имеются контрактуры рук и пальцев. Больные этой группы (контрактурная арахнодактилия), по-видимому, менее склонны к сердечно-сосудистым нарушениям.

Изменения сердечно-сосудистой системы. Обычно митральный клапан пролабирует, аорта расширена. Ее расширение начинается с корня и прогрессирует до расслаивающей аневризмы и разрыва. Для диагностики этих аномалий особенно полезна эхокардиография.

Глазные симптомы. Характерным признаком служит подвывих (эктопия) хрусталиков обычно по направлению вверх. Однако его можно обнаружить только при исследовании со щелевой лампой. Смещение хрусталиков в переднюю камеру глаза может вызвать глаукому, но она чаще развивается после удаления хрусталика. Длина оси глазного яблока больше нормы, что предрасполагает к близорукости и отслойке сетчатки.

Сопутствующие изменения. На коже плеча и ягодиц могут быть видны стрии. В остальном она остается неизмененной. У некоторых больных развивается спонтанный пневмоторакс. Часто имеют место высокие своды неба и стоп.

Диагностика. Легче всего установить диагноз, когда у больного или членов его семьи появляются объективные признаки подвывиха хрусталиков, расширения аорты и резкого кифосколиоза или деформаций грудной клетки. При эктопии хрусталиков и аневризме аорты диагноз ставят часто, даже если нет внешних «марфаноидных» признаков или семейного анамнеза. Всех больных с подозрением на этот синдром необходимо обследовать с помощью щелевой лампы и эхокардиографии. Следует также исключить гомоцистинурию (см. табл. 319-3) по отрицательным результатам цианиднитропруссидного теста на присутствие дисульфидов в моче. Эктопия хрусталиков может произойти и у больных с синдромом Элерса- Данло I, II и III типов, но у них отсутствует марфаноидный вид и определяются характерные изменения кожи, отсутствующие при синдроме Марфана.

Лечение. Как и при других наследственных болезнях соединительной ткани, определенных средств лечения при синдроме Марфана не существует. Некоторые специалисты рекомендуют использовать пропранолол (анаприлин) с целью предупредить тяжелые аортальные осложнения, но его эффективность не доказана. В ряде случаев проводилась хирургическая пластика аорты, аортального и митрального клапанов.

Сколиоз может прогрессировать, поэтому необходимы механическое укрепление скелета и физиотерапия, если он превышает 20°, или хирургическое, если он продолжает прогрессировать и превышает 45°. Для индукции менархе у девочек с прогрессирующим сколиозом применяли эстрогены, но определенных результатов получить не удалось.

Подвывих хрусталиков редко требует их удаления, но больные должны находиться под пристальным наблюдением из-за возможности отслоения сетчатки.

При консультировании исходят из 50 % вероятности наследования аномального гена. Из-за гетерогенности болезни ее выраженность у потомства может быть и большей, и меньшей, чем у родителей. Женщин следует информировать о высоком риске сердечно-сосудистых нарушений при беременности. Диффузные заболевания соединительной ткани

Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии соединительной ткани - ДСТ) - группа нозологических форм, которые объединяют нарушения структурных белков и ферментных систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболеваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической практике, полиорганность поражений, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дис- плазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.

Все наследственные или врождённые болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соединительной ткани, имеющие определённый тип наследования и очерченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро- дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой симптоматики.

В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно распространены, могут быть не только генетически детерминированы, но и развиваться вследствие различных влияний внешней среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и доброкачественные формы. Клеточные элементы соединительной ткани представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: кол- лагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную), трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пластическую (репаративную) и морфогенетическую (структурно- образовательную).

Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют распространённый характер, реже - локальный с преимущественным поражением каких-либо органов и систем. При наследственных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют

структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и окси- пролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотигшческие и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше - плотная или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разделить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-, экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плотной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражением рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность), гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопровождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна, Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).

ДСТ - аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение (инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление сгшралеобразова- ния, изменение постгрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации.