Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы.

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют

Миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия

Миорелаксанты деполяризующего действия.

Миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия.

Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с аце-тилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхоли-на в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных

средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холи-норецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны - происходит восстановление нервно-мышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.

Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относятся к двум химическим группам:

Бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий);

Аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний).

В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мышечного блока выделяют препараты:

Длительного действия (30 мин и более) - тубокурарин, пипекуроний;

Средней продолжительности действия (20-30 мин) - атракурий, векуроний, рокуроний;

Короткого действия (10 мин) - мивакурий.

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы - наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Побочные эффекты некоторых курареподобных средств (тубокурарин, атракурий, мивакурий) связаны главным образом с их способностью высвобождать гистамин. Это может быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также реже - других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов.

Миорелаксанты деполяризующего действия.

Суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки. Это приводит к нарушению нервно-мышечной

передачи и расслаблению скелетных мышц. При этом выделяющийся в синапти-ческую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

Суксаметоний применяется при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.

После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30 с-1 мин, и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.

Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что связывают с микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия и аритмии сердца, гипертензия, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз и миоглобинемия, гипертермия. Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, беременности, злокачественной гипертермии, в грудном возрасте.

Адреномиметические средства. Классификация. Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, гладкую мускулатуру, обмен веществ. Норадреналин и другие адреномиметики. Показания к применению.

Адреномиметики подразделяют на:

а) α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие α-адренорецепторы);

Мезатон (а,) Нафтизин (а 2)

Галазолин (а 2)

б) β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β-адренорецепторы);

Изадрин (b1, b2)

Добутамин (b1)

Сальбутамол (b2)

Фенотерол (b2)

Тербуталин (b2)

в) а-, β- адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы).

Адреналина гидрохлорид (или гидротартрат)

Норадреналина гидротартрат

Стимулируя b-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца. При этом увеличивается потребление миокардом кислорода. Систолическое артериальное давление повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию.

Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки глаза

Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя р-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и р-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается.

При введении адреналина сокращается капсула селезенки.

Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связывают с повышением выделения из преси-наптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.

Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая, вязкая слюна).

Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гли-когенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет выхода из жировых депо).

При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения. Выражено это в небольшой степени.

При введении внутрь адреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). В связи с этим его применяют парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении - около 5 мин, при подкожном - до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват, а также ферментативное расщепление при участии КОМТ и отчасти МАО.

Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Он эффективен также как бронхоли-тик для купирования приступов бронхиальной астмы. Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами (инсулином и др.). Иногда его назначают в качестве прессорного вещества (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон). Адреналин добавляют в растворы анестетиков (см. главу I; 1.1). Сужение сосудов в области введения адреналина усиливает местную анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интра-кардиально). Он находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма. Наиболее выражены аритмии (в частности, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина с веществами, сенсибилизирующими к нему миокард (например, на фоне действия средства для наркоза фторотана).

НОРАДРЕНАЛИН.

Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на а-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления последних. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин очень мало влияет на В 2 -адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием норадреналина суживаются.

Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механоре-пепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Эфферентными путями являются блуждающие нервы. В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина. Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на Р,-адренорецепторы сердца. В итоге сердечный выброс (минутный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.

На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.

При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени). При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. Основным является внутривенный путь его введения. После однократной инъекции норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно. Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.

Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).

При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать а-адреноблокаторы и, возможно, р-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезаменители.

Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина. Это связано с попаданием последнего в окружающие ткани и спазмом артериол. Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого осложнения.

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ

“МИОРЕЛАКСАНТЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ”

Введение

1. Общая характеристика и классификация миорелаксантов по химической структуре и механизму действия

Классификация миорелаксантов по химической структуре

Дериваты стероидов

Атракурий

Таблица 2

Классификация миорелаксантов по механизму

2. Основные сведения о структуре и функции нейромышечного синапса

3. Механизм действия миорелаксантов

4. Влияние миорелаксантов на основные функциональные системы организма и обмен веществ.

5. Показания к применению миорелаксантов в анестезиологии и реаниматологии.

6. Характеристика основных препаратов, методика их применения

7. Контроль за нейромышечной проводимостью

8. Сущность декураризации и методика ее проведения

9. Осложнения, связанные с применением мышечных релаксантов, их профилактика и лечение

10. Перспективы использования миорелаксантов в военно-полевых условиях

Литература:

Преподаватель кафедры анестезиологии и реаниматологии

Введение

Еще в XVI в. стало известно, что южноамериканские индейцы используют для охоты и войны отравленные стрелы, яд которых - кураре - вызывает смерть из-за паралича дыхательных мышц.

После того, как в 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре во время анестезии, миорелаксанты быстро завоевали достойное место в арсенале анестезиологов и реаниматологов.

Открытие действующего начала кураре тубокурарина оказало огромное влияние на развитие анестезиологии и хирургии и позволило изучить механизм нейро-мышечной передачи.

1. Общая характеристика и классификация миорелаксантов по химической структуре и механизму действия

Миорелаксанты - это препараты, блокирующие нейромышечную передачу. Используются они для проведения контролируемой механической вентиляции легких, создания условий для работы хирургической бригады, особенно при операциях на органах груди и живота, для уменьшения внутричерепной гипертензии, снижения потребления кислорода, устранения дрожи, обеспечения неподвижности при некоторых диагностических манипуляциях, купирования судорожного синдрома и в ряде других случаев.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи по своей химической структуре похожи на ацетилхолин. Так, например, сукцинилхолин фактически состоит из 2-х молекул ацетилхолина (слайд). Недеполяризующие релаксанты скрывают свою подобную ацетилхолину структуру в виде кольцевых систем 2-х типов - изохинолиновой и стероидной (слайд). Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно.

Элиминация препарата осуществляется за счет его разрушения псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови на холин и сукцинилмонохолин с последующим дальнейшим гидролизом последнего на янтарную кислоту и холин.

Метаболизм препарата нарушается при гипотермии (замедление гидролиза) и при низкой концентрации или наследственном дефекте псевдохолинэстеразы. Недеполяризующие релаксанты проявляют к сукцинилхолину антагонистическое действие. Так даже прекураризация (о чем уже говорилось выше) вынуждает увеличивать дозу сукцинилхолина на 50-100%. Исключение здесь составляет панкуроний. Он усиливает действие сукцинилхолина за счет угнетения активности псевдохолинэстеразы.

Из достаточно большого перечня недеполяризующих релаксантов мы рассмотрим только наиболее часто использующиеся. И начнем мы с представления об идеальном миорелаксанте.

Свойства "идеального" миорелаксанта (слайд):

Высокая активность;

Конкурентный механизм действия;

Избирательность действия на н-холинорецепторы скелетных мышц;

Быстрое начало действия;

Кратковременный блок нервно-мышечной передачи (при однократном введении не более 15 мин);

Отсутствие потенцирования или кумуляции при повторном введении;

Отсутствие побочных эффектов;

Низкая токсичность;

Отсутствие физиологической и токсической активности метаболитов и их быстрое выведение из организма;

Наличие эффективных антагонистов;

Стойкость при хранении;

Рентабельность для промышленного производства.

Таблица 4

Современные миорелаксанты (1)

Name	Высвобождение гистамина	Вагус	Ганглионарная стимуляция	Форма выпуска	Дозировка	Время развития блока	Продолжительность действия	Цена
Сукцинилхолин	Стим.	Стим.	20 мг/мл	1 мг/кг	30 с	5-10 мин	$0.36/200 мг
d-тубокурарин	-	Блок.	3 мг/мл	0.5 мг/кг	3 мин	60-100 мин	$4.51/60 мг
Метокурин	-	-	Блок.	2 мг/мл	0.3 мг/кг	3 мин	60-120 мин	$20.27/40 мг
Панкуроний	-	Блок.	-	1 мг/мл	0.1 мг/кг	3 мин	60-120 мин	$1.31/10 мг
Доксакурий	-	-	-	1 мг/мл	0.06 мг/кг	4 мин	90-150 мин	$13.49/5 мг
Векуроний	-	-	-	10 мг	0.1 мг/кг	2 мин	45-90 мин	$18.11/10 мг
Цисатракурий	-	-	-	10 мг/мл	0.5 мг/кг	2 мин	30-45 мин	$39.47/100 мг
Рокуроний	-	Блок.	-	10 мг/мл	1 мг/кг	1 мин	45-75 мин	$14.62/50 мг
Мивакурий	-	-	20 мг/мл	0.2 мг/кг	1 мин	15-20 мин	$8.05/100 мг

Таблица 5

Современные миорелаксанты (2)

Миорелаксант	Метаболизм	Главный путь элиминации	Начало действия	Длительность действия	Высвобождение гистамина	Блокада блуждающего нерва	Относительная мощность	Относительная стоимость
Тубокурарин	Незначительный	Почки	++	+++	+++	0	1	Низкая
Метокурин	Незначительный	Почки	++	+++	++	0	2	Средняя
Атракурий	+++	Незначительный	++	++	+	0	1	Высокая
Мивакурий	+++	Незначительный	++	+	+	0	2,5	Средняя
Доксакурий	Незначительный	Почки	+	+++	0	0	12	Высокая
Панкуроний	+	Почки	++	+++	0	++	5	Низкая
Пипекуроний	+	Почки	++	+++	0	0	6	Высокая
Векуроний	+	Желчь	++	++	0	0	5	Высокая
Рокуроний	Незначительный	Желчь	+++	++	0	+	1	Высокая

По данным литературы, наиболее используемыми недеполяризующими миорелаксантами в мире на сегодняшний день являются атракурий и цисатракурий, доксакурий, мивакурий, векуроний, и быстро набирающий популярность рокуроний. В нашей стране по-прежнему широко используются панкуроний (павулон) и пипекуроний (ардуан). В связи с этим более подробно остановимся на основных и побочных эффектах именно этих представителей класса недеполяризующих релаксантов.

Атракурий

Несомненным достоинством препарата является его способность подвергаться спонтанному разрушению в организме за счет двух процессов – гидролиза эфирной связи (катализируется неспецифическими эстеразами без участия ацетилхолин- и псевдохолинэстеразы), и элиминации Хоффмана (спонтанное неферментативное разрушение при физиологических значениях рН и температуры тела). С мочой и желчью выводится не более 10% препарата.

Для интубации трахеи необходима доза 0,5 мг/кг. Эффективный блок развивается через 2,3±1,1 мин (Mellinghoffetal., 1996) или даже через 1,2 мин (Debaene B. etal., 1995). Продолжительность блока при этом составляет 20-30 мин (SharpeM.D., 1992). Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации – 0,25 мг/кг, поддерживающая – 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин, может применяться инфузия 5-9 мкг/кг/мин. BeattieW.S. с соавт. (1992) сообщает об эффективности инфузионной дозы 7,6±1,1 мкг/кг/мин.

Причем даже после длительной инфузии препарата при проведении интенсивной терапии отмечается быстрое спонтанное восстановление нейромышечной проводимости. SharpeM.D. (1992) приводит результаты исследования, в котором после 90-часовой инфузии препарата прекращение блока наступало в среднем через 39 мин, что связано с отсутствием кумуляции на фоне разрушения атракуриума за счет элиминации Хоффмана.

Побочные эффекты препарата (SharpeM.D., 1992; MorganG.E., MikhailM.S., 1996):

Артериальная гипотензия и тахикардия, связанные с высвобождением гистамина, возникают редко, особенно при медленном введении и исключении передозировки. Наблюдаются преимущественно у пожилых пациентов и больных с гиповолемией;

Бронхоспазм может возникать даже без имеющейся в анамнезе бронхиальной астмы;

Возбуждение ЦНС и судороги, связанные с действием метаболита атракуриума – лауданозина, могут наблюдаться при абсолютной или относительной (печеночная недостаточность) передозировке препарата.

Kumar A. A. et al. (1993) описали тяжелый анафилактический шок после введения атракурия, потребовавший больших доз адреналина и длительной сердечно-легочной реанимации.

Необходимо помнить, что гипотермия и ацидоз, затрудняя элиминацию Хоффмана, удлиняют действие препарата (MorganG.E., MikhailM.S., 1996).

Цисатракурий

Этот препарат является изомером атракурия. Он также подвергается элиминации Хоффмана, однако, в отличие от атракурия, не разрушается неспецифическими эстеразами. Печеночная и почечная недостаточность не влияют на метаболизм цисатракурия (PrielippR.C. etal., 1995; DeWolfA.M. etal., 1996; MorganG.E., MikhailM.S., 1996).

Доза для интубации составляет 0,1 – 0,15 мг/кг. Причем при введении соответственно 0,1; 0,15 и 0,2 мг/кг эффективный блок развивается через 4,6; 3,4 и 2,8 мин, а продолжительность его составляет 45; 55 и 61 мин. Интубировать можно соответственно через 2 мин после введения 0,1 мг/кг и через 1,5 мин при введении большей дозы (BluesteinL.S. etal., 1996). По данным Бунянята А.А. с соавт. (1999) и Мизикова В.М. с соавт. (1999) после введения 0,15 мг/кг препарата хорошие условия для интубации трахеи возникают через 3 мин.

Для поддержания релаксации используется инфузия со скоростью 1-2 мкг/кг/мин (MorganG.E., MikhailM.S., 1996) или повторные болюсные дозы 0,03 мг/кг (Бунятян А.А. с соавт., 1999; Мизиков В.М. с соавт., 1999). Повторные болюсные дозы обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 18-26 мин, а продолжительность 95%-го блока после первоначальной дозы 0,15 мг/кг составила, в среднем, 54±10 мин (Бунятян А.А. с соавт., 1999).

Mellinghoff H. et al. (1996) в качестве первоначальной дозы использовали 0,1 мг/кг цисатракуриума. Эффект развивался через 3,1±1,0 мин. Для поддержания 95%-ного блока требовалась инфузия препарата со скоростью 1,5±0,4 мкг/кг/мин. После прекращения инфузии спонтанное время восстановления от 25% до 75% TOF составило 18±11 мин, при проведении декураризации - 5±2 мин.

В отличие от атракурия препарат не вызывает повышения уровня гистамина в плазме и, соответственно, не влияет на ЧСС, АД и вегетативную нервную систему. Не отмечено также кожных аллергических реакций и бронхоспазма (LepageJ.-Y. etal., 1996; Бунятян А.А. с соавт., 1999; Мизиков В.М. с соавт., 1999).

Токсичность лауданозина, образующегося при элиминации Хоффмана, и чувствительность к температуре и рН аналогичны таковым у атракуриума (DeWolfA.M. etal., 1996; MorganG.E., MikhailM.S., 1996).

К преимуществу цисатракурия по сревнению с векуронием и рокуронием является его дозонезависимая скорость прекращение блока. Преимущество по сравнению с атракурием сводится практически только к явно меньшей либерации гистамина и трехкратному преимуществу по силе действия (PrielippR.C. etal., 1995; BluesteinL.S. etal., 1996; DeWolfA.M. etal., 1996). Восстановление после длительной инфузии цисатракурия происходит быстрее, нежели после аналогичного введения векурония (PrielippR.C. etal., 1995).

Таким образом, как отмечает большинство исследователей, цисатракурий является сильным недеполяризующим миорелаксантом средней продолжительности действия, характеризующийся отсутствием влияния на кровообращение и не вызывающий высвобождения гистамина, что позволяет использовать его у пациентов с высоким операционно-анестезиологическим риском.

Мивакурий

Отличительной особенностью данного препарата является его гидролиз, подобно сукцинилхолину, с помощью псевдохолинэстеразы. Хотя при наличии даже минимально восстановленного мышечного тонуса эффективны в плане декураризации антихолинэстеразные препараты. При печеночной и почечной (?) недостаточности снижается концентрация холинэстеразы, увеличивая тем самым продолжительность действия мивакрона.

Для проведения интубации трахеи необходима доза 0,15-0,2 мг/кг. В дальнейшем рекомендуется поддерживать миорелаксацию инфузией со скоростью 4-10 мкг/кг/мин или дробным введением по 0,1-0,15 мг/кг. Полный мышечный блок после введения интубационной дозы развивается через 1,5-2,2 мин, продолжительность блока при этом составляет 10-12 мин (Башев Н.Н. с соавт., 1998). По другим данным, начало действия препарата – 2-3 мин, а продолжительность блока составляет около 20 мин (SharpeM.D., 1992; MorganG.E., MikhailM.S., 1996; Гриненко, Т.Ф. с соавт., 1998).

Мивакурий способен вызывать либерацию гистамина, что может проявляться артериальной гипотензией и тахикардией. Поэтому рекомендуют в премедикацию включать антигистаминные препараты (Башев Н.Н. с соавт., 1998). Хотя по данным Ровиной А.К. с соавт. (1998), выраженные изменения гемодинамики, гистаминогенные осложнения при применении мивакурия отсутствовали. SharpeM.D. (1992) указывает, что гипотензия развивается чаще при введении дозы, выше, чем 0,15 мг/кг, или при быстром болюсном введении препарата (быстрее, чем за 60 с).

Мивакурий снижает внутриглазное давление, поэтому рекомендуется для внутриглазных операций (Малоярославцев В.Д. с соавт., 1998).

В целом, мивакрон считается препаратом выбора при коротких операциях, особенно в стационаре одного дня (Гриненко Т.Ф. с соавт., 1998).

Доксакурий

Частично гидролизуется псевдохолинэстеразой. Основной же путь элиминации – выделение почками (до 40%) и с желчью (Sharpe M.D., 1992; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996). Поэтому его эффект продлевается при печеночной и/или почечной недостаточности.

Для проведения интубации необходима доза 0,05 мг/кг. При этом приемлемые условия создаются через 5 (MorganG.E., MikhailM.S., 1996) или 6 мин (SharpeM.D., 1992), при этом средняя продолжительность блока – 83 мин (60-90 мин) – наибольшая среди всех миорелаксантов. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации 0,02 мг/кг, для поддержания достаточно вводить препарат дробно по 0,005 мг/кг.

Доксакурий не высвобождает гистамин и поэтому не влияет на кровообращение.

В связи с невыраженными побочными эффектами и большой продолжительностью действия считается наиболее удобным для длительной релаксации при проведении интенсивной терапии (SharpeM.D., 1992).

Панкуроний (павулон)

В определенной степени подвергается деацетилированию в печени, кроме того, основная часть препарата выводится почками. Поэтому печеночная и почечная недостаточность влияют на фармакокинетику препарата.

Для интубации трахеи требуется доза 0,08-0,12 мг/кг. Удовлетворительные условия для интубации возникают через 2-3 мин. Нагрузочная доза для миорелаксации – 0,04 мг/кг, поддерживающая доза 0,01 мг/кг каждые 20-40 мин (MorganG.E., MikhailM.S., 1996). По SharpeM.D. (1992), после введения 0,1 мг/кг препарата удовлетворительные условия для интубации трахеи возникают через 90-120 с. При этом блок длится до 60 мин. Для проведения продленной миоплегии рекомендуется использовать инфузию 0,02-0,04 мг/кг/ч.

Почечная, печеночная недостаточность, цирроз печени, нарушение оттока желчи удлиняют действие препарата (вплоть до двухкратного). Поэтому следует осторожно применять его в интенсивной терапии, где возможно существенная пролонгация нейромышечного блока (SharpeM.D., 1992). Для продленной миоплегии в интенсивной терапии Khuenl-Brady K.S. с соавт. (1994) рекомендует среднюю дозу 3 мг/ч.

Отличительной особенностью препарата является его способность блокировать влияние вагуса и высвобождать катехоламины из адренергических нервных окончаний, а также ингибировать реаптейк норадреналина. В связи с этим побочными эффектами препарата являются тахикардия, умеренная гипертензия, аритмии, повышение потребности миокарда в кислороде (SharpeM.D., 1992; MorganG.E., MikhailM.S., 1996).

В целом, препарат имеет достаточно неприятные побочные эффекты, при печеночно-почечной недостаточности действие его может существенно удлиняться, но среди всех недеполяризующих релаксантов среднего и длительного действия – это самый дешевый препарат.

Векуроний

Очень близок по химической структуре к панкуронию, в связи с чем значительно менее выражены побочные эффекты.

В небольшой степени метаболизируется в печени, выделяется с желчью и почками. Векуроний равноэффективен панкуронию, вводится в аналогичных дозах. При введении 0,1 мг/кг через 90-120 с создавались идеальные условия для интубации. Длительность действия препарат при этом составляла от 20-25 мин (Налапко Ю.И., 1998) до 45 мин (SharpeM.D., 1992).

Применение его в начальной дозе 0,4 мг/кг сокращало время до развития блока до 78 с без проявления каких-либо гемодинамических эффектов. Применение дозы 0,5 мг/кг вызывало развитие блока, сходное по быстроте с сукцинилхолином. Поэтому SharpeM.D. (1992) заключает, что у больных, которым противопоказан сукцинилхолин, векуроний в дозе 0,4-0,5 мг/кг является альтернативой для проведения интубации трахеи. Однако при этом средняя продолжительность блока составляет 115 мин.

HuemerG. с соавт. (1995) рекомендует для ускорения развития блока вводить сначала 0,01 мг/кг, затем через 4 мин 0,05 мг/кг. При этом спустя 1-2 мин после введения второй дозы возникают хорошие условия для интубации трахеи. Продолжительность блока при этом небольшая, что важно для амбулаторной анестезиологии.

Приращиваемая болюсная доза 0,03 мг/кг, продолжительность ее действия 25-30 мин (Бабаева Н.П., 1998). Возможна инфузия в дозе 1-2 мкг/кг/мин (MorganG.E., MikhailM.S., 1996) или 0,1-0,2 мг/кг/ч (SharpeM.D., 1992). Однако последнее относится преимущественно к операциям, поскольку при проведении интенсивной терапии либо могут потребоваться большие дозы, либо (при наличии почечной или печеночной недостаточности, холестаза) блок может быть значительно пролонгирован (SharpeM.D., 1992). Во всяком случае, в литературе нет единого мнения по поводу целесообразности применения векурония для миоплегии в интенсивной терапии, хотя в этом смысле привлекает практически полное отсутствие у него побочных эффектов.

BeattieW.S. с соавт. (1992) отмечает, что при необходимой продолжительности блока до 30 мин, следует инфузировать препарат со скоростью 1,01±0,16 мкг/кг/мин, при блоке до 60 мин – 0,89±0,12 мкг/кг/мин, а при блоке 90 и более мин – 0,85±0,17 мкг/кг/мин (в среднем, 0,94±0,23 мкг/кг/мин). Подобное уменьшение скорости инфузии для поддержания достаточной релаксации (что свидетельствует о кумуляции) отметил и Martineau R.J. с соавт. (1992). В его исследовании скорость инфузии оказалось возможным уменьшить до 0,47±0,13 мкг/кг/мин.

Длительность действия препарата в целом несколько короче, чем у панкурония, за счет более быстрой элиминации. Влияния на кровообращение не оказывает, поскольку не имеет ганглиоблокирующего эффекта, не высвобождает гистамин. Поэтому рекомендуется для применения у больных с высоким анестезиологическим риском (Бабаева Н.П., 1998), а также в военно-полевой анестезиологии и медицине катастроф (Бакеев Р.Ф., 1998). В последнем случае особую важность приобретают небольшая продолжительность действия, быстрое восстановление мышечного тонуса и спонтанного дыхания, отсутствие кумуляции при повторном введении, что позволяет увеличить пропускную способность этапа медицинской эвакуации, обеспечить, при необходимости, немедленную эвакуацию раненых.

В связи с быстрым восстановлением мышечного тонуса, не требующим применения антихолинэстеразных средств, рекомендуется для применения при торакальных операциях (Кузнецова О.Ю. с соавт., 1998), при лапароскопических холецистэктомиях (Налапко Ю.И., 1998).

Препарат считают оптимальным с позиций критерия стоимость/эффективность при средней продолжительности и длительных операциях (Гриненко Т.Ф. с соавт., 1998).

Пипекуроний (ардуан)

Также очень похож по структуре на панкуроний. Метаболизм незначителен. Элиминация определяется экскрецией через почки (70%) и с желчью (20%). Препарат немного мощнее панкурония. Доза для интубации 0,06-0,1 мг/кг. Дозы для поддержания на 20% меньше, чем у панкурония. Препарат не вызывает высвобождение гистамина и не влияет на кровообращение (MorganG.E., MikhailM.S., 1996). При введении 0,07 мг/кг оптимальные условия для интубации возникают через 3 мин, а клинически эффективный блок длится 70 мин (SharpeM.D., 1992).

Так же, как и для панкурония, для продленной миоплегии в интенсивной терапии рекомендуется средняя доза 3 мг/ч (Khuenl-Brady K.S. etal., 1994).

Рокуроний

Не подвергается метаболизму и элиминируется в основном с желчью, меньше через почки. Причем, по данным Суслова В.В. с соавт (1998), фармакодинамические характеристики препарата не зависят от степени почечной недостаточности. Мощность препарата значительно ниже, чем у других релаксантов, в частности, соотношение его силы по сравнению с атракуриумом и векурониумом выглядит как 1: 1,2: 8,5 (BartkowskiR.R. etal., 1993). Для проведения интубации необходимо ввести 0,45-0,6 мг/кг препарата. После введения 0,6 мг/кг через 90 с создаются хорошие или отличные условия для интубации (MarenovicT., MarkovichM., 1998). А PuuhringerF.K. с соавт. (1992) отмечал приемлемые условия для интубации трахеи уже через 60 с после применения указанной дозы препарата. Для поддержания рокуроний вводят по 0,15 мг/кг.

Рокуроний в дозе 0,9-1,2 мг/кг начинает действовать практически так же быстро, как сукцинилхолин. Поэтому он удобен для интубации трахеи. Длительность действия и время восстановления после интубационной дозы сходна с таковой у векурония и атракурия, кумуляции не наблюдалось на протяжении 7 последовательных введений, не влияет на гемодинамику и не высвобождает гистамин, дает достаточно выраженный ваголитический эффект. Поэтому препарат приближается к "идеальному" релаксанту (MarenovicT., MarkovichM., 1998; Суслов В.В. с соавт, 1998), и его считают наиболее предпочтительным при операциях у больных пожилого и старческого возраста (Суслов В.В. с соавт, 1998), пациентов c высоким анестезиологическим риском (McCoyE.P. etal., 1993).

Сравнительная оценка препаратов

J. Viby-Mogensen (1998) считает, что экономически более выгодно применять более дорогие релаксанты средней и короткой продолжительности действия (векуроний, атракурий) по сравнению с дешевыми но длительно действующими препаратами (панкуроний, тубокурарин), поскольку это значительно (в 4 раза) уменьшает частоту остаточной кураризации и послеоперационных легочных осложнений.

BeattieW.S. с соавт. (1992), сравнивая атракурий и векуроний, отмечают, что на прогнозирование времени окончания блока в первом случае влияет только возраст, в случае же векурония, кроме возраста следует учитывать и продолжительность поддерживающей инфузии. В этой же работе указывается, что 19% анестезиологической смертности приходится на острую дыхательную недостаточность в постнаркозном периоде, вызванную остаточным действием релаксантов. До 42% больных поступают в палату пробуждения с признаками неполного восстановления нейромышечной проводимости. Применение же таких препаратов, как атракурий и векуроний (в отличие от, например, панкурония), позволяет снизить частоту осложнений, поскольку время восстановления нейромышечной проводимости до 85%-ного уровня (на фоне декураризации неостигмином) при их использовании в виде инфузии составляет у большинства больных менее 20 мин.

Влияние некоторых параметров гомеостаза на фармакологию миорелаксантов. Гипотермия удлиняет блок за счет угнетения метаболизма и замедления экскреции. Потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов респираторный ацидоз, гипокальциемия, гипокалиемия, гипермагниемия. Печеночная и почечная недостаточность увеличивают объем внеклеточной жидкости и соответственно объем распределения и, тем самым, уменьшают концентрацию препаратов в плазме. В то же время, за счет замедленной элиминации препаратов их продолжительность действия увеличивается. Поэтому рекомендуется использовать большую нагрузочную, но меньшие поддерживающие дозы.

Таблица 6

Взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами (потенцирование "+" и угнетение "–" нейромышечного блока)

7. Контроль за нейромышечной проводимостью

Для наиболее успешного применения миорелаксантов целесообразно использовать мониторинг нейромышечной проводимости.

Он может быть в варианте механомиографии, электромиографии (наиболее приемлема для научных целей), акцелеромиографии (наиболее удобен в клинической практике).

При этом возможны следующие паттерны стимуляции (слайд):

Стимуляция одним импульсом (0,1-1 Гц);

Стимуляция серией из 4-х импульсов (2 Гц с интервалом 15 с);

Тетаническая стимуляция (30,50 или 100Гц);

Посттетаническая стимуляция (50 Гц в течение 5 с, пауза 3 с, затем импульсы с частотой 1 Гц с подсчетом ответов мышцы);

Стимуляция "2 вспышки" (2 "вспышки" тетанической стимуляции 50 Гц).

Для стимуляции используются наиболее часто локтевой нерв (мышца, отводящая большой палец) или лицевой нерв (круговая мышца глаза).

Нейромышечный мониторинг позволяет оценивать время интубации трахеи (ориентировочно), развитие максимального блока, контролировать его глубину по ходу анестезии (при проведении интенсивной терапии), определять возможность экстубации (наряду с клиническими признаками).

8. Сущность декураризации и методика ее проведения

Зачастую возникает необходимость ускорить восстановление нейромышечной проводимости по окончании общей анестезии. Искусственное прекращение действия недеполяризующих миорелаксантов называется декураризацией.

Ее рекомендуется проводить при наличии хотя бы минимально восстановленного мышечного тонуса. При наличии монитора нейромышечной проводимости это соответствует 10% и более от ее исходного уровня. В противном случае риск рекураризации (то есть возобновления действия миорелаксанта высок) чрезвычайно высок.

Для декураризации используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, приводящие к накоплению в синапсе ацетилхолина, его конкуренции с недеполяризующим релаксантом и облегчению нейромышечной проводимости. Кроме того, неостигмин и его аналоги способствуют облегчению высвобождения ацетилхолина нервными окончаниями.

Механизм действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы сводится к следующему. Препарат связывается с активным центром фермента, блокирует его, не давая возможность реагировать с ацетилхолином. Причем сам антихолинэстеразный препарат при этом подвергается гидролизу, аналогичному происходящему с ацетилхолином. Только если при взаимодействии с ферментом самого ацетилхолина гидролиз завершается за период около 150 мкс, то реакция с эдрофониумом продолжается от 2 до 10 мин, а неостигмин и аналоги (за счет двухэтапности процесса) находятся в ковалентной связи с ферментом от 30 мин до 6 ч.

Учитывая развивающийся при введении антихолинэстеразных препаратов выраженный м-холиномиметический эффект (брадикардия, саливация, бронхорея, ларингоспазм), необходимо предварять их введение инъекцией атропина (порядка 0,01 мг/кг).

Неостигмин и его аналоги (прозерин) вводится в дозе 40-80 мкг/кг (но не более 5 мг) под контролем частоты сердечных сокращений. При необходимости повторяют инъекцию атропина. При недостаточном эффекте допускается повторное введение анихолинэстеразных препаратов (суммарная доза неостигмина, тем не менее, не должна превышать 5 мг, т.е. 10мл. 0,05% р-ра). Эффект развивается через 5-10 мин после инъекции.

Эдрофоний вводится в дозе 0,5-1 мг/кг. При этом его эффект развивается быстрее – спустя 1-2 мин, но и продолжается значительно меньше, чем у неостигмина.

9. Осложнения, связанные с применением мышечных релаксантов, их профилактика и лечение

Как и при использовании любых других препаратов при применении миорелаксантов возможны различные осложнения. Большинство из них связаны с основным и побочными действиями самих релаксантов, поэтому частота их невелика при грамотном использовании.

Естественно, возможны аллергические реакции вплоть до анафилактических. Диагностика и лечение их проводится по общепринятым правилам, поэтому позвольте на них не останавливаться.

Наиболее часто встречаются мышечные боли после применения сукцинилхолина (ранее уже говорилось, что их отмечают до 90% больных). Профилактика заключается в проведении прекураризации, т.е. введении за несколько минут до инъекции сукцинилхолина приблизительно ¼ расчетной дозы недеполяризующего миорелаксанта, хотя эта мера не всегда эффективна. Альтернативой прекураризации является внутривенное введение также за несколько минут до сукцинилхолина 60-120 мг лидокаина.

Достаточно часто наблюдаются эффекты, связанные с высвобождением гистамина и ганглионарной блокадой в виде нарушений ритма сердца и артериальной гипотонией. К резкой брадикардии и даже остановке сердца может привести гиперкалиемия в ответ на введение деполяризующих миорелаксантов при тяжелой травме, ожогах и в других ситуациях, о которых говорилось выше.

Длительное остаточное действие миорелаксантов при гиповолемии, нарушениях кровообращения, электролитных расстройствах и ацидозе может приводить к продленному апноэ. Если использовалась декураризация, то при прекращении действия антихолинэстеразных средств возможно возобновление достаточно выраженного нейромышечного блока, называемое рекураризацией. Профилактике данного осложнения способствует внимательный контроль за больным, применение декураризации только после появления отчетливых признаков восстановления мышечного тонуса (желательно использовать нейромышечный мониторинг). Если же рекураризация все же развилась, необходимо, либо выполнить повторную декураризацию, либо произвести реинтубацию трахеи и перевести больного на вспомогательную или искусственную вентиляцию легких.

Как уже указывалось ранее, при использовании миорелаксантов, особенно у больных с "полным" желудком, возможны регургитация и аспирация желудочного содержимого в трахеобронхиальное дерево. С целью профилактики рекомендуется опорожнить желудок с помощью зонда, выполнить прием Селлика, обеспечить возвышенное положение головы и туловища. Кроме того, рекомендуют в премедикации использовать препараты, уменьшающие желудочную секрецию (например, блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов).

Однако более подробно хотелось бы остановиться на синдроме злокачественной гипертермии, редком, но чрезвычайно опасном осложнении с высокой летальностью.

Злокачественная гипертермия – самое опасное осложнение, встречаемое при использовании сукцинилхолина. Оно проявляется в виде гиперметаболического ответа на пусковое воздействие некоторых лекарственных средств или стресса.

Фатальные пирогенные реакции во время анестезии не находили объяснения, пока в 1963 г. в Австралии М. Денборо (M. Denborough) не описал синдром злокачественной гипертермии. Это осложнение встречается достаточно редко (по разным данным, порядка 1:100000 анестезий). Однако в некоторых местностях (например, Канада) бывает значительно чаще (до 1:1500) в связи с семейной природой состояния. Наиболее часто встречается у лиц от 3 до 30 лет. У мужчин распространено более часто, учитывая их большую мышечную массу. Летальность превышает 70%, однако может быть значительно снижена при своевременной диагностике. Специфическое лечение дантроленом с 1979 г. позволило повысить выживаемость до 90%.

Синдром может развиться как во время вводной анестезии, так и спустя несколько часов после ее окончания. Самые частые триггеры – сукцинилхолин и галотан, хотя ими могут быть и другие препараты (калипсол, лидокаин и проч.). Злокачественная гипертермия может усиливаться адреналином, сердечными гликозидами, солями кальция, дериватами теофиллина. Она может возникать и без применения каких-либо лекарств, в ответ на эмоциональную реакцию (предполагается участие эндогенного норадреналина).

Злокачественная гипертермия – функциональные нарушения обмена кальция при патологических отклонения в физиологии мышц, хотя повреждаются при этом и другие структуры, связанные с кальцием (миокард, нервы, тромбоциты, лимфоциты и др.).

Клинические признаки злокачественной гипертермии во время общей анестезии (слайд):

Клинические:

Тахикардия;

Тахипноэ;

Нестабильность АД;

Нарушения ритма сердца;

Влажность кожи;

Лихорадка (повышение tº на 2º в час или tº>42,2ºС);

Фасцикуляции;

Генерализованная ригидность;

Спазм жевательной мускулатуры;

Изменение окраски мочи;

Темная кровь в ране.

Патофизиологические:

Центральная венозная десатурация;

Центральная венозная гиперкапния;

Артериальная гиперкапния;

Метаболический ацидоз;

Респираторный ацидоз;

Гиперкалиемия;

Миоглобинемия;

Миоглобинурия;

Повышение КФК.

Дифференциальный диагноз следует проводить (помимо неадекватности анестезии) с гипертиреозом и феохромоцитомой.

Для выявления "группы риска" используют сбор анемнеза, а также предложены исследование уровня КФК, выявление аномалий строения миофибрилл (особенно вариации их диаметра), биопсия мышц с пробой invitro на галотан и кофеин (самый точный метод).

Лечение злокачественной гипертермии (слайд)

1. Прекратить операцию и анестезию.

2. Прекратить введение газообразных анестетиков.

3. Гипервентиляция 100% кислородом.

4. Дантролен 2,5 мг/кг в/в с последующей инфузией до общей дозы 10 мг/кг.

5. Мониторинг ЭКГ, температуры тела, мочи, АД, ЦВД, конечно-выдыхаемого СО 2, SatO 2 .

6. Охладить больного (в/в ледяной раствор кристаллоидов 15 мл/кг, 3 раза; лед на поверхность тела, промывание желудка и полостей ледяными растворами; экстракорпоральная циркуляция крови) – остановиться при температуре менее 38,3ºС.

7. Купировать нарушения ритма (прокаинамид, в/в 15 мг/кг за 10 мин).

8. Коррекция ацидоза (гидрокарбонат натрия 1-2 ммоль/л первоначально, далее под контролем анализов крови).

9. Поддержание диуреза выше 2 мл/кг/ч (маннитол 0,125 г/кг, лазикс 1мг/кг, повторить до 4 раз, если будет необходимость).

10. Купирование гиперкалиемии (глюкоза с инсулином).

11. В послеоперационном периоде:

Дантролен перорально или в/в 1-3 дня,

Мониторинг продолжить 48 ч,

Провести семейное исследование.

Наиболее перспективными для использования в военно-полевых условиях являются препараты, не вызывающие серьезных побочных эффектов и имеющие управляемое, желательно, средней продолжительности действие. К таким миорелаксантам относятся векуроний (норкурон) и рокурониум (эсмерон). Особенно предпочтителен последний в связи с его уникально быстрым началом действия, мало уступающим сукцинилхолину. Естественно, невозможно будет отказаться от применения собственно сукцинилхолина в ситуациях требующих максимально быстрого обеспечения надежной проходимости верхних дыхательных путей.

К сожалению, следует отметить, что ни один из этих препаратов не производится в России, что делает их применение в условиях широкомасштабных боевых действий затруднительным.

Табельными препаратами в настоящее время являются

Дитилин,

Диплацин.

Заключение: на сегодняшний день анестезиология и реаниматология немыслима без использования миорелаксантов. Обязанность каждого специалиста нашего профиля знать современные миорелаксанты и уметь применять их в повседневной практической работе.

Литература:

1. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ.- М.; СПб., 1998.- Т.1.- 611 с.

2. Морган Д.Э., Михаил М.С. Клиническая анестезиология: Пер. с англ.- М.; СПб., 1998.- 430 с.

3. Левшанков А.И., Сомов С.В. Сравнительная оценка современных миорелаксантов: Отчет о науч.-иссл. работе № 4.99.276п.12.- СПб.: ВМедА, 2000 (в печати).

4. Фармакология миорелаксантов.- М.: Медицина, 1989.- 288 с.

5. Bevan D.R., Bevan J.C., Donati F. Muscle relaxants in clinical anesthesia.- Chicago; London, 1988.- 443 p.

Гриффит проводил первую анестезию с релаксацией 20-летнему водопроводчику, оперировавшемуся по поводу острого аппендицита.

В показания для применения дитилина надо добавить низкую квалификацию анестезиолога (в плане интубации трахеи).

Снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания.

Энциклопедичный YouTube

1 / 3

Базисная фармакология миорелаксантов периферического действия

Миорелаксанты | Блокада триггерных точек | Trigger Point Injection

Холиноблокаторы. М и Н-холиноблокаторы.

Субтитры

Общая характеристика

Механизм действия - блокада Н-холинорецепторов в синапсах прекращает подачу нервного импульса к скелетным мышцам, и мышцы перестают сокращаться. Расслабление идет снизу вверх, от кончиков пальцев ног до мимических мышц. Последней расслабляется диафрагма . Восстановление проводимости идет в обратном порядке. Первым субъективным признаком окончания миорелаксации являются попытки пациента дышать самостоятельно. Признаки полной декураризации: пациент может поднять и удержать голову в течение 5 секунд, крепко сжать руку и дышать самостоятельно на протяжении 10-15 минут без признаков гипоксии .

Объективно степень воздействия миорелаксантов определяют с помощью таких методов: электромиография , акцеломиография, периферическая нейростимуляция, механомиография.

Время действия миорелаксантов удлиняется при наличии таких факторов: гипотония , гипоксия , гиперкапния , метаболический ацидоз , гиповолемия , нарушение микроциркуляции, гипокалиемия , глубокий наркоз, гипотермия , пожилой возраст пациента.

Общие показания к применению миорелаксантов

2. Обеспечение миорелаксации во время оперативных вмешательств для создания оптимальных условий работы хирургической бригады без избыточных доз препаратов для общей анестезии, а также необходимость мышечного расслабления при некоторых диагностических манипуляциях, выполняемых в условиях общей анестезии (например, бронхоскопия).

3. Подавление самостоятельного дыхания с целью проведения ИВЛ .

4. Устранение судорожного синдрома при неэффективности противосудорожных препаратов.

5. Блокада защитных реакций на холод в виде мышечной дрожи и гипертонуса мышц при искусственной гипотермии.

6. Миорелаксация при репозиции отломков костей и вправлении вывихов в суставах, где имеются мощные мышечные массивы.

Общие противопоказания к применению миорелаксантов

4. Повышение давления внутри полых органов и полостей организма.

5. Выброс калия в кровь может привести к гиперкалиемии , а та в свою очередь к брадикардии и остановке сердца .

Противопоказания:

1. Пациенты с исходной гиперкалиемией (почечная недостаточность, обширные ожоги и травмы мышц).

2. Пациенты с нарушением сердечного ритма.

3. Пациенты с риском осложнений при повышении ВЧД , повышении давления в полых органах ЖКТ . Пациенты с глаукомой .

Препараты:

На данный момент из-за возможных осложнений в клинике используется только листенон , но и он постепенно заменяется недеполяризирующими миорелаксантами короткого действия.

Недеполяризирующие миорелаксанты - блокируют рецепторы и мембранные каналы без их открытия, не вызывая деполяризацию. Продолжительность действия и свойства зависят от препарата.

Антихолинэстеразные препараты блокируют холинэстеразу, количество ацетилхолина увеличивается и он конкурентно вытесняет недеполяризирующий миорелаксант. Используется прозерин в дозе 0,03-0,05 мг/кг массы тела. За 2-3 минуты перед применением для нивелирования побочных эффектов прозерина вводится атропин 0,1% 0,5 мл. внутривенно. Декураризация противопоказана при глубоком мышечном блоке и любом нарушении водно-электролитного баланса. Если действие прозерина кончается раньше, чем действие миорелаксанта, то может произойти рекураризация - возобновление миорелаксации из-за активации холинэстеразы и уменьшения количества ацетилхолина в синаптической щели.

К миорелаксантам относят препараты, которые предназначены для расслабления мышц. Их важным свойством является способность полностью предотвращать рефлекторную активность мускулатуры. До сегодняшнего дня миорелаксанты использовались исключительно в анестезиологии, так как они способствовали снятию мышечного тонуса во время операций .

Классификация миорелаксантов

Миорелаксанты делятся на деполяризующие и недеполяризующие (их отличия довольно сложны и требуют определенных знаний в области медицины). По времени действия мышечные релаксанты делятся соответственно на вещества ультракороткого действия (до 7ми минут действия), короткого действия (не более 20 минут), среднего по времени действия (40 минут) и, анконец, длительного действия (более 40 минут).

К деполяризующим мышечным релаксантам относятся препараты суксаметония - листенон, дитилин, сукцинилхолин. Они же являются миорелаксантами ультракороткого действия и отличаются друг от друга лишь входящей в состав солью.

К недеполяризующим миорелаксантам короткого действия относят мивакуриум. Недеполяризующими миорелаксантами средней продолжительности являются атракуриум, векурониум, рокурониум, цисатракуриум. Представителями недеполяризующих миорелаксантов длительного действия являются пипекуроний, панкурониум, тубокурарин.

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов

Структура деполяризующих миорелаксантов сходна с молекулой ацетилхолина. При взаимодействии с Н-холинорецепторами препараты суксаметония вызывают потенциал действия мышечной клетки. Таким образом, подобно ацетилхолину деполяризующие миорелаксанты вызывают деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако ацетилхолинэстераза на препараты суксаметония не действует, вследствие чего их концентрация в синаптической щели возрастает. Это приводит к длительной деполяризации концевой пластины и к миорелаксации.

Разрушение деполяризующих миорелаксантов происходит холинэстеразой плазмы.

Препараты суксаметония

При введении препаратов суксаметония полная нервно-мышечная блокада возникает в течение 30-40 секунд, что позволяет применять их для проведения интубации трахеи. Длительность нейро-мышечного блока - от 4 до 6 минут. Это время может увеличиться при количественной или качественной недостаточности плазменной холинэстеразы. Частота встречаемости недостаточности - 1:3000.

Иногда деполяризующие релаксанты могут вызвать вторую фазу блока - недеполяризующий блок. Тогда действие препаратов суксаметония приобретает непрогнозируемый эффект и длительность.

Побочные эффекты препаратов суксаметония

При использовании препаратов суксаметония следует иметь ввиду их высокий гистаминный эффект.

Побочное действие деполяризующих миорелаксантов на сердечно-сосудистую систему выражается в нарушениях ритма, колебаниях артериального давления и ЧСС. Причём препараты суксаметония чаще вызывают брадикардию.

Другим побочным эффектом, присущим всем деполяризующим миорелаксантам, являются фасцикуляции, по присутствии которых судят о начале действия препарата. Если появление фасцикуляций нежелательно, то перед введением суксаметония нужно провести прекурарезацию. Так называется метод введения недеполяризующего миорелаксанта (к примеру, 1 мг аркурона) за 5 минут до введения суксаметония для профилактики побочных действия последнего.

Грозным побочным эффектом при применении препаратов суксаметония является гиперкалиемия. Если исходный уровень калия в норме, то этот побочный эффект не имеет клинического значения. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня калия в крови (ожогах, обширных травмах, миопатии, столбняке, острой кишечной непроходимости) применение деполяризующих миорелаксантов может представлять угрозу для жизни.

Нередким побочным эффектом препаратов суксаметония являются мышечные боли в послеоперационном периоде.

Повышение давления в полости желудка, вызываемое мышечными релаксантами из группы деполяризующих препаратов, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и лёгочной аспирации.

Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление, что может ограничить его применение в офтальмологических операциях в отсутствии проведённой прекураризации.

Ультракороткие миорелаксанты увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление, что также можно предотвратить прекураризацией.

Деполяризующие миорелаксанты могут вызывать злокачественную гипертермию.

Опасно введение суксаметония при миотонии - это может спровоцировать генерализованные сокращения (миоклонус).

Типичным представителем мышечных релаксантов, наиболее широко используемых в странах СНГ, является дитилин.

Дитилин выпускается в ампулах по 2 мл в виде 2% раствора. При внутривенном введении эффект развивается через 60 секунд и продолжается 5-10 минут, при внутримышечном - расслабление мускулатуры развивается через 2-4 минуты и длится 5-10 минут.

Дитилин с успехом применяется для интубации трахеи, при проведении бронхо- и эзофагоскопии, для кратковременных операций.

Механизм действия недополяризующих миорелаксантов

Молекулы недеполяризующих миорелаксантов конкурируют с молекулой ацецилхолина за право связаться с рецептором. При связывания миорелаксанта с рецептором последний теряет чувствительность к ацетилхолину, постсинаптическая мембрана находится в состоянии поляризации и деполяризации не происходит. Таким образом, недеполяризующие мышечные релаксанты по отношению к холиновым рецепторам можно назвать конкурентными антагонистами.

Недеполяризующие миорелаксанты не разрушаются ни ацетилхолинэстеразой, ни холинэстеразой крови.

Мивакуриум - мышечный релаксант, действующий до 20 минут. Его применение ограничено ввиду относительно частого побочного эффекта - высвобождения гистамина. Кроме того, зависимость его метаболизма от псевдохолинэстеразы не позволяет провести полную декураризацию антихолинэстеразными препаратами.

Появившись на рынке, мивакуриум не оправдал ожиданий производителей, хотя к его применению при определённых условиях всё же приходиться прибегать.

Атракуриум (тракриум) - мышечный релаксант средней продолжительности действия. Выпускается в ампулах по 2,5 и 5 мл. В 1 мл - 10 мг активного вещества.

Тракриум применяется как компонент общей анестезии при интубации трахеи. Особенно полезно его действие при хирургических вмешательствах и для облегчения проведения ИВЛ.

У взрослых тракриум применяют из расчёта 0,3-0,6 мг/кг. При необходимости дополнительного введения миорелаксанта доза должна быть рассчитана в количестве 0,1-0,2 мг/кг.

Детям в возрасте от двух лет атракурий назначается в тех же дозировках, что и взрослым. У детей младше двух лет миорелаксант применяют в расчёте 0,3-0,4 мг/ кг на фоне галотанового наркоза.

Восстановление проводимости после нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием, происходит примерно через 35 минут.

Побочными эффектами применения тракриума могут быть:

• преходящее снижение артериального давления;
• гиперемия кожи;
• бронхоспазм;
• очень редко - анафилактические реакции.

Верокурониум - недеполяризующий миорелаксант стероидной структуры. Верокурониум мало влияет на высвобождение гистамина и отличается кардиостабильностью.

Цисатракуриум (нимбекс) , являющийся стереоизомером атракурия, превосходит его по силе в три раза, хотя время наступления эффекта и его длительность примерно такая же, как и у атракурия.

Цисатракурий выпускается в виде ампул по 2,5 и 5 мл по 2 и 5 мг.

Как и для всех миорелаксантов, показаниями к применению цисатракурия служат интубация трахеи, поддержание расслабления мускулатуры, проведение ИВЛ.

Применяется нимбекс для интубации трахеи в дозе 0,15 мг/кг, поддерживающая доза- 0,1 мг/кг.

Рокурониум (эсмерон) - недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, положительной чертой которого является быстрота наступления эффекта. Кроме того, минимальное высвобождение гистамина и незначительный кардиоваскулярный эффект сделали рокуроний очень популярным препаратом в анестезиологии.

Эсмерон выпускается во флаконах по 5 мл, 10 мл и 25 мл. В 1 мл содержится 10 мг рокурония бромида.

Доза рокурония для интубации трахеи - 0,3-0,6 мг/кг, поддерживающая доза- 0,15 мг/кг.

Пипекуроний (ардуан, аркурон) относится к недеполяризующим миорелаксантам длительного действия.

Ардуан выпускается в ампулах по 2 мл (1 мл содержит 4 мг пипекурония бромида).

У взрослых пипекуроний применяется из расчёта 0,07-0,08 мг/кг, у детей - 0,08-0,09 мг/кг. Эффект препарата длится в течение 50-70 минут.

Из побочных явлений пипекурония следует отметить брадикардию, гипотонию, редко - анафилактические реакции.

Панкуриной (павулон) - выпускается в ампулах для внутривенного введения по 2 мл (1 мл содержит 2 мг панкурония бромида).

У взрослых и детей от четырёх недель панкуроний применяется в дозе 0,08-0,1 мг/кг. Препарат вызывает хорошую миорелаксацию для проведения интубации трахеи через 90-120 секунд.

Побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемые панкуронием - незначительное повышение ЧСС и АД.

Тубокурарин выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1,5 мл.

В настоящее время тубокурарин практически не применяется из-за вызываемой им артериальной гипотонии и тахикардии, что является следствием повышенного высвобождения гистамина.

Начало действия тубокурарина через 60-90 секунд. Для интубации используют дозировку 0,5-0,6 мг/кг.

Идеальный миорелаксант

Ни один из используемых в настоящее время миорелаксантов не соответствует критериям идеального миорелаксанта. Как известно, различают три вида релаксантов: имеющие быстрое начало и короткую продолжительность действия; промежуточного действия или длительного действия, препараты не должны иметь побочных эффектов и должны быть недеполяризующими.
Начало работы миорелаксанта зависит от силы и качества соединений, т.е. эффект от менее мощных миорелаксантов нступает быстрее. Также были выявлены и другие требования к идеальному миорелаксанту: антидеполяризующий механизм действия, быстрое развитие эффекта, отсутствие кумулирования, побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, высвобождения гистамина, быстрая и полная обратимость эффекта при использовании антихолинэстеразных препаратов, быстрая элиминация из организма вне зависимости от состояния функции почек и/или печени или биотрансформация в неактивные метаболиты. Миорелаксанты, судя по всему, ответственны за 50% всех нежелательных реакций во время анестезии. Наиболее частыми побочными эффектами являются тахикардия, сердечно-сосудистый коллапс, крапивница и спазм бронхов. Такие реакции наиболее часто развиваются при использовании сукцинилхолина (суксаметония), реже — при использовании миорелаксантов бензилизохинолинового ряда и совсем редко — при применении стероидных миорелаксантов. Согласно результатам кожных проб, использование стероидных миорелаксантов практически не сопровождается выбросом гистамина. Наименьшая частота нежелательных эффектов отмечается при использовании пипекурония и векурония. Рокуроний может приводить к возникновению боли в месте введения и небольшим повышениям артериального давления и частоты сердечных сокращений. По сообщениям из Франции, Норвегии и Новой Зеландии, но не из других стран, при применении рокурония чаще развивались анафилактоидные реакции, чем при введении других миорелаксантов. Аллергические реакции развиваются при наличии в миорелаксантах замещённой аммониевой группы, ответственной за развитие аллергических реакций. Было доказано, что данный эффект отмечается при параллельном использовании лекарственных средств, содержащих фолкодин. Исследования показали, что фолкодин сенсибилизирует иммунную систему. Препарат свободно доступен во многих странах, чем можно объяснить более высокую частоту анафилактоидных реакций на мышечные релаксанты, особенно на рокуроний.

Комментарии

Ольга 17 Августа 2011 Надеюсь, пользователи интернета, прочитавшие эту статью, расскажут и предостерегут от мошенников своим пожилых близких, ведь сумма, которую требуют за установку "льготного фильтра" равна сумме пенсии, а приходят мошенники как раз в числах, когда пенсия уже должна быть получена и хранится в бабушкиной шкатулке, кроме того, если денег не хватает, наглые продавцы предлагают занять недостающую сумму у соседей или родственников. А бабушки - люди ответственные и добропорядочные, они сами голодать будут, но долг за ненужный фильтр выплатят... вася 18 Апреля 2012 оприделитесь с местонахождем на карте Алексей 17 Августа 2011 лучшеб они как раньше книжки продавали по офисам:(Алексей 24 Августа 2011 если у вас возникли проблемы с использованием програмы, пожалуйста, оставляйте свои комментарии тут или пишите на почту автору милованов евгений иванович 26 Августа 2011 Спасибо,программа хорошая.Если возможно внести изменения - продолжении листка нетрудоспособности другим пользователемне можем убрать код заболевания,дату выдачи,пол.Если было бы возможным сделать просто здесь чистые поля,было бы замечательно.Milovanov_ei vsw.ru EVK 27 Августа 2011 Для врачей и ЛПУ: на сайте http://medical-soft.narod.ru выложена программа SickList для заполнения листов нетрудоспособности по приказу МЗСР РФ №347-н от 26.04.2011 г.
В настоящее время программа успешно используется в следующих ЛПУ:
- ГП №135, г. Москва
- ГБ N13, г. Нижний Новгород
- ГКБ №4, г. Пермь
- ООО «Первый травмпункт », г. Пермь
- ЗАО МЦ "Талисман", г. Пермь
- "Философия красоты и здоровья" (Москва, Пермский филиал)
- МУЗ "ЧРБ №2", г. Чехов, Московская обл.
- ГУЗ КОКБ, г. Калининград
- Чер. ЦРБ, г. Череповец
- МУЗ " Сысольская ЦРБ", Республика Коми
- ООО "Центр реабилитации", г. Обнинск, Калужская область,
- ГКБ №29, Кемеровская область, г. Новокузнецк
- Поликлиника КОАО "Азот", г. Кемерово
- МУЗ ЦРБ Саратовского района
- Поликлиника № 2 МУЗ "Коломенская ЦРБ"
Есть информация о внедрении еще
примерно в 30 организациях, в т.ч.
в Москве и С.-Петербурге. Лена 1 Сентября 2011 Прикольно! Только прочитала статью, как...в дверь позвонили и деду предложили фильтр! Аня 7 Сентября 2011 Я тоже в свое время столкнулась с угрями,что я только не делала,куда не обращалась...я думала что ничего мне не поможет,вроде лучше становится,а через время опять все лицо страшное,я уже никому не верила.Как-то мне в руки попал журнал "Своя линия" и там статья про угри и как можно от них избавиться.Не знаю что меня толкнула,но я опять обратилась к врачу,который комментировал ответы в том журнале. Пару чисток,несколько пилингов и три раза лечения лазером,с домашней косметикой у меня и так все впорядке,и вы бы меня видели. Я сейчас не могу поверить,что у меня была такая проблема.Похоже все реально,главное попасть в нужные руки. Кирилл 8 Сентября 2011 Замечательный врач! Профессионал своего дела! Таких людей мало! Все выполняет очень качественно и безболезненно! Это самый лучший врач, которого я встречал! Андрей 28 Сентября 2011 Очень хороший специалист, рекомендую. Красавица к тому же... Артём 1 Октября 2011 Ну не знаю...Моя тётка тоже себе поставила фильтр от них. Говорит, что довольна. Я воду попробовал. На вкус значительно лучше, чем из-под крана. А в магазе я видел пятиступечатые фильтры по 9 тыр. Так что, вроде не жулики. Всё работает, вода идёт приличная и на том спасибо.. Сергей Иванович 8 Октября 2011 Зря на них наговаривают, система отличная, и с документами у них все в полном порядке, жена проверяла она у меня юрист по образованию,и я хочу сказать спасибо этим ребятам, что бы ты ходил по магазинам искал этот фильтр, а здесь тебе принесли, установили, да еще и любые неполадки устраняют, у меня эта система стоит больше 7мес. фильтра поменяли все отлично,вы бы видели какое состояние было у фильтров, все коричневые в слизи, ужас одним словом,а те кто не ставит они просто не ходят думать о себе, и о своих детях, я зато теперь могу смело налить своему ребенку воды из-под крана, ни за что не боясь! Светлана 19 Октября 2011 Самая отвратительная больница, какую я только знаю!!! Такое хамское и потребительское отношение к женщинам - просто диву даешься, как такое еще может быть в наше время! Приехала на скорой с кровотечением ложиться на сохранение беременности. Меня убеждали что нельзя сохранить беременность, что уже идет выкидыш, сейчас мы вас почистим и все будет хорошо! Представляете! Попросила сделать УЗИ, на Узи показало что ребенок жив, бьется сердце и можно сохранить ребенка. Не далась на чистку, им пришлось положить меня на сохранение. Лечили Викасолом и папаверином. ВСЕ!!! Ни витаминов, ни капельниц, НИЧЕГО! Ну да ладно, слава Богу, сбежала оттуда через 3 дня, лечилась дома. Лечение назначила мой врач-гинеколог, капельницы тоже дома делали... Еще неизвестно, чем бы все закончилось, останься я там еще на недельку... А сейчас все хорошо, в августе родила девочку, здоровую, крепкую... Сейчас звонит мне моя сестра. Ей в конс. вчера сказали что она беременна, срок 3 недели. Сегодня открылось кровотечение со сгустками и т.д. Сделала УЗИ, сказали бегом бежать в больницу на чистку. Дежурная КАК ВСЕГДА Автозаводская... Так ведь ее не приняли!!! С кровотечением! Больница дежурная!!! Суки просто! И еще разговаривают так по хамски... Я найду на вас управу, сейчас же позвоню куда надо. А коммент оставляю для других - чтоб обходили это логово... Elenna 25 Октября 2011 провела детство там. понравилось.
Хотя уколы до жути не любила как и массаж. Елена 25 Октября 2011 да уж, на эту больницу много кто зуб точит! Удачи Светлана в Ваших делах. У самой такое же мнение об этой больнице. Елена 25 Октября 2011 кто как работает. вернее продвигает товар. У меня аквафор стоял (кувшинчик), так вода тоже из него на порядок лучше воды из под крана!
Дело в навязывании своего продукта, как я поняла. Теперь от Цептера бегут как от огня. как раз из-за излишней навязчивости. Мила 25 Октября 2011 мне там очень нравиться, квалифицированные специалисты, и стараются ничего не втюхать, а именно подобрать! Из минусов отмечу. очереди. Достаточно популярный центр. И за линзы и растворы без бешеной наценки спасибо большое! Миша 25 Октября 2011 по свей работе сталкивался с дистрибьюторами разных производителей электронных сигарет. И есть фиговые - типа pons, а есть хорошие - типа rich. К сожалению в Ижевске продаются самые дешевые, то есть самые фиговые. Но! от электронных сигарет запаха никакого! И их плюс, что нет смол, которые как раз являются канцерогенами! Бросить курить. с их помощью тяжко. а не мешать другим и уменьшить значительно вред от сигарет - получиться! Даня 25 Октября 2011 вот, жулики! разворовали!!! Елена 28 Января 2012 В декабре были у нас,собирали собрание,задело меня тогда качество нашей воды я из Казани,но тогда не поставили сын сказал что не нужно!А вот недавно зашла в магазин с гейзером там у них тоже 5 ступеней как и здесь цена 9700,вот теперь даже незнай,нужно было поставить ведь они так и стоят,тут прям на дому продают да без магазиных накруток!Нужно смотреть что б все документы были в порядке прежде чем покупать. нет имя 28 Января 2012 тут для ся сам решаешь либо хочешь либо нет!Тя же не силком его заставляют ставить.договор вон еще есть,сначало поставят а потом чемто недовольны сначало думать надо когда деньги отдаешь.бред Екатерина 29 Января 2012 Теперь и в Чебоксарах, Чувашская Республика....Люди, будьте бдительны! Ника 26 Января 2012 Работаю в сельской местности.Нашим выплачивают компенсацию примерно 100 - 300 рублей.Это за что?А от нашего начальника райздрава ничего не дождешь.И вообще - как долго можно терпеть таких хамов и невежд(начальников)из - за которых кадры в прямом смысле "текут"?! Аксинья 28 Ноября 2011 Была один раз: предварительно узнав можно ли сделать ЭКГ, сказали подойти на следующий день к 16:00, в итоге прихожу, а мне говорят нет, не кому сделать или ждите еще час, пока врач не придет. В итоге подождала я этот час, сделали, попросила без описания, как оказалось цена с описанием и без одинаковая, хотя на кануне говорили, что без описания дешевле.
Вывод: девушки на ресепшене не понравились, кислые выражения лиц. Такое ощущение, что они мне одолжение делают. Вадяй 28 Ноября 2011 Недавно побывал у вас на приеме, впечатления очень хорошие, приветливый персонал, на приеме доктор всё грамотно объяснил, сразу сделали УЗИ, сдал анализы
на приеме был на Пушкинской, анализы и УЗИ на Советской...всем огромное спасибо!!!
Алексей Михалычу отдельный привет!!!

Расслабление скелетных мышц может быть вызвано регионарной анестезией, высокими дозами ингаляционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно - мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). Миорелаксанты вызывают расслабление скелетной мускулатуры, но при этом не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии.

Нервно - мышечная передача .

Типичный моторный нейрон состоит из тела клетки, множества дендритов и одиночного миелинизированного аксона. Место, где мотонейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называется нервно - мышечным синапсом. Клеточные мембраны мотонейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм)- синаптической щелью. В зоне нервно - мышечного синапса аксон теряет свою миелиновую оболочку и приобретает вид характерных выпячиваний. Аксоплазма этих выпячиваний содержит вакуоли, наполненные медиатором нервно - мышечного проведения - ацетилхолином (АХ). При высвобождении молекул АХ, они диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют с никотиночувствительными холинорецепторами (н-холинорецепторами) специализированной части мембраны мышечной клетки - концевой пластиной скелетной мышцы.

Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (а-субъединицы) одинаковы и способны связывать молекулы АХ (одна а-субъединица - одно место связывания). Если обе субъединицы заняты молекулами АХ, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратковременному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора.

Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластины.

Если АХ занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластины становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластины, которые открываются при воздействии с АХ). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна.

Количество высвобожденного АХ обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно - мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество АХ, при миастении (myasthenia gravis) снижено число холинорецепторов.

Субстратспецифический фермент (специфическая холинэстераза) ацетилхолинэстераза быстро гидролизует АХ на уксусную кислоту и холин. В итоге ионные каналы закрываются, что приводит к реполяризации концевой пластины. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже закрываются. Кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышечное волокно расслабляется.

Классификация мышечных релаксантов .

Все мышечные релаксанты в зависимости от механизма их действия подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие.

Также Savarese J. (1970) предложил все миорелаксанты разделять в зависимости от длительности вызываемого ими нейромышечного блока: ультракороткого действия - менее 5-7 мин, короткого действия - менее 20 мин, средней длительности - менее 40 мин и длительного действия - более 40 мин.

Таблица № 1.

Деполяризующие релаксанты	Недеполяризующие релаксанты
Ультракороткого действия	Короткого действия	Среднего действия	Длительного действия
Суксаметоний (листенон, дитилин, сукцинилхолин)	Мивакуриум (мивакрон)	Атракуриум (тракриум) Векурониум (норкурон) Рокурониум (эсмерон) Цисатракуриум (нимбекс)	Пипекурониум (ардуан) Панкурониум (павулон) Тубокурарин (тубарин)

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов .

Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие АХ, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Эффект деполяризующих мышечных релаксантов (сукцинилхолин, листенон, дитилин) связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно АХ, вызывая ее деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако, в отличие от АХ, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию концевой пластины.

Длительная деполяризация концевой пластины приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открытие натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация концевой пластины. В свою очередь, реполяризация концевой пластины невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно - мышечной проводимости принято называть 1 фазой деполяризующего блока. Итак, деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов.

Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно - мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента - псевдохолинэстеразы (неспецифическая холинэстераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты отсутствуют.

Так как в нервно - мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного АХ, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного АХ в нервно - мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока.

Во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на постсинаптической мембране обнаруживаются в той или иной степени изменения, когда исходная деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это 2 фаза действия ("двойной блок") деполяризующих миорелаксантов. Механизм 2 фазы действия до настоящего время не известен. Однако ясно, что 2 фаза действия может в последствие устраняться антихолинэстеразными препаратами и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.

Особенности действия деполяризующих мышечных релаксантов .

Единственными препаратами ультракороткого действия являются деполяризующие мышечные релаксанты. В основном это препараты суксаметония - сукцинилхолин, листенон, дитилин, миорелаксин. Особенности нейромышечного блока при их введении состоит в следующем:

Полная нервно - мышечная блокада возникает в течение 30-40 сек. Обычно они используются в схеме вводного наркоза для проведения интубации трахеи.

Длительность блока достаточно коротка, обычно 4-6 мин. Поэтому они используются для эндотрахеальной интубации с последующим переходом на недеполяризующие релаксанты или при проведении кратковременных манипуляций (например, бронхоскопия под общей анестезией), когда для продления миоплегии может применяться их дробное дополнительное введение.

Деполяризующие релаксанты вызывают мышечные подергивания. Они проявляются в виде судорожного сокращения мышц с момента введения релаксантов и затихают, приблизительно, через 40 сек. Этот феномен связан с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать ряд отрицательных последствий (послеоперационные мышечные боли, высвобождение калия), и поэтому для их предупреждения используют метод прекураризации (предшествующее введение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов).

Деполяризующие релаксанты повышают внутриглазное давление. Поэтому должны использоваться с осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающим ранением глаза их применение надо по возможности избегать.

Введение деполяризующих релаксантов может провоцировать проявление синдрома злокачественной гипертермии.

Так как деполяризующие миорелаксанты в организме разлагаются плазменной холинэстеразой, качественная или количественная недостаточность этого фермента вызывает чрезмерное увеличение блока (частота встречаемости 1: 3000).

При введении деполяризующих миорелаксантов может наступать вторая фаза действия (развитие недеполяризующего блока), что в клинике проявляется непрогнозируемым увеличением блока.

Существенным недостатком является наличие высокого гистаминного эффекта.

Деполяризующие релаксанты остаются препаратами выбора для проведения экстренной или осложненной интубации трахеи, однако их отрицательные эффекты заставляют отказываться от их применения и использовать недеполяризующие релаксанты.

Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов .

Связан с конкуренцией между недеполяризующими мышечными релаксантами и АХ за специфические рецепторы (поэтому они еще называются конкурентными). Вследствие этого резко снижается чувствительность постсинаптической мембраны к воздействию АХ. В результате действия конкурентных релаксантов на нервно - мышечный синапс его постсинаптическая мембрана, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность переходить в состояние деполяризации, и, соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению. Именно поэтому эти препараты и называются недеполяризующими.

Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты.

Нейромышечная блокада, вызванная недеполяризующими релаксантами, может быть прекращена при использовании антихолинэстеразных препаратов (неостигмин, прозерин): нарушается обычный процесс биодеградации АХ, концентрация его в синапсе возрастает, и в итоге он конкурентно вытесняет релаксант из его связи с рецептором. Время действия антихолинэстеразных препаратов ограничено, и, если конец действия наступает до разрушения и выведения мышечного релаксанта, возможно повторное развитие нервно - мышечного блока (рекураризация).

Недеполяризующие миорелаксанты (за исключением мивакуриума) не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно - мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Особенности действия недеполяризующих мышечных релаксантов .

К недеполяризующим относятся препараты короткого, среднего и длительного действия.

Недеполяризующие миорелаксанты имеют следующие характерные особенности:

Вызывают наступление нейромышечной блокады в течение 1-5 мин (в зависимости от вида препарата и его дозы), что значительно медленнее по сравнению с деполяризующими препаратами.

Длительность нейромышечной блокады в зависимости от вида препарата составляет от 15 до 60 мин.

Введение деполяризующих релаксантов не сопровождается мышечными фибрилляциями.

Окончание нейромышечного блока с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных препаратов, хотя при этом остается опасность рекураризации.

Одним из недостатков препаратов этой группы является кумулирование. Наименее выражен данный эффект у тракриума и нимбекса.

Также к недостаткам относится зависимость характеристик нейромышечного блока от функции печени и почек. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и, особенно, восстановление могут значительно увеличиваться.

Для характеристики нейромышечного блока используются такие показатели, как начало действия препарата (время от окончания введения до наступления полного блока), длительность действия (длительность полного блока), и период восстановления (время до восстановления 95% проводимости). Точная оценка приведенных показателей проводится на основании миографического исследования с электростимуляцией. Разделение это достаточно условно и к тому же в значительной степени зависит от дозы релаксанта.

Клинически важно, что начало действия - это время, через которое может быть проведена интубация трахеи в комфортных условиях; длительность блока - это время, через которое требуется повторное введение миорелаксанта для продления миоплегии; период восстановления - это время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной способен к адекватному самостоятельному дыханию.

Разделение миорелаксантов по длительности действия достаточно условно. Поскольку помимо дозы препарата, начало, длительность действия и период восстановления нейромышечной проводимости в значительной мере зависят от многих факторов, в частности метаболизма препаратов, особенностей их экскреции из организма, функции печени, почек и др.

Деполяризующие миорелаксанты .

Сукцинилхолин .

Сукцинилхолин - единственный недеполяризующий миорелаксант, применяемый в клинике в настоящее время.

Состав .

1 ампула (5 мл) содержит 100 мг суксаметония хлорида в изотоническом водном растворе.

Структура .

Сукцинилхолин - состоит из двух соединенных между собой молекул ацетилхолина. Структурное сходство с АХ объясняет механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукцинилхолина. Из-за структурного сходства аллергия к одному миорелаксанту свидетельствует о высоком риске перекрестной аллергии к другим миорелаксантам.

Метаболизм и экскреция .

Быстрое начало действия (в течение одной минуты) обусловлено низкой жирорастворимостью (все миорелаксанты представляют собой высокоионизированные и водорастворимые соединения) и относительной передозировкой при применении (обычно перед интубацией вводят препарат в избыточно высоких дозах).

После поступления в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдохолинэстеразы быстро гидролизуется до сукцинилмонохолина. Эта реакция настолько эффективна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно - мышечного синапса. После того, как концентрация препарата в сыворотке крови снижается, молекулы сукцинилхолина начинают диффундировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно - мышечная проводимость восстанавливается. Продолжительность действия препарата около 2 минут с полным прекращением действия через 8-10 минут.

Действие препарата удлиняется при увеличении дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследственном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия замедляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэстеразы в сыворотке (ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых лекарственных средств.

Таблица № 2. Лекарственные средства, уменьшающие концентрацию псевдохолинэстеразы в сыворотке.

Лекарственное средство	Описание
Эхотиофат	Ингибитор ацетилхолинэстеразы необратимого действия, используемый для лечения глаукомы
Неостигмин, пиридостигмин	Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия
Фенелзин	Ингибитор моноаминоксидазы
Циклофосфамид, мехлорэтамин	Противоопухолевые средства
Триметафан	Препарат для управляемой гипотонии

У 2% больных одна аллель гена псевдохолинэстеразы нормальная, вторая - патологическая (гетерозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), что несколько удлиняет действие препарата (до 20-30 мин). У 1 больного из 3000 обе аллели гена псевдохолинэстеразы патологические (гомозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), в результате чего активность псевдохолинэстеразы снижается в 100 раз по сравнению с нормой. В отличие от сниженной концентрации и гетерозиготного дефекта псевдохолинэстеразы, когда продолжительность нервно - мышечного блока увеличивается лишь в 2-3 раза, при гомозиготном дефекте нервно - мышечный блок после инъекции сукцинилхолина длится очень долго (до 6-8 часов). Из патологических генов псевдохолинэстеразы наиболее распространен дибукаиновый вариант.

Дибукаин - местный анестетик, который ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80%, активность псевдохолинэстеразы при гетерозиготном дефекте на 60%, при гомозиготном дефекте - на 20%. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибукаиновым числом. Дибукаиновое число прямо пропорционально функциональной активности псевдохолинэстеразы и не зависит от ее концентрации. Следовательно, для определения активности псевдохолинэстеразы при лабораторном исследовании измеряют концентрацию фермента в ед/л (второстепенный фактор, определяющий активность) и определяют его качественную полноценность - дибукаиновое число (главный фактор, определяющий активность). При длительном параличе скелетных мышц, который возникает после введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой (синоним - атипичная псевдохолинэстераза), следует осуществлять ИВЛ до полного восстановления нервно - мышечной проводимости. В некоторых странах (но не в США) применяют термически обработанные препараты холинэстеразы человеческой плазмы "Serumcholineseterase Behringwerke". Хотя можно использовать свежезамороженную плазму, риск инфекции обычно превышает пользу от трансфузии.

Взаимодействие с лекарственными средствами .

В отношении сукцинилхолина особенно важным является взаимодействие с двумя группами препаратов.

А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют недеполяризующий блок, они значительно удлиняют 1 фазу деполяризующего блока. Этот феномен объясняют двумя механизмами. Во-первых, угнетение ацетилхолинэстеразы приводит к увеличению концентрации ацетилхолина в терминали нерва, что дополнительно стимулирует деполяризацию. Во-вторых, эти препараты угнетают активность псевдохолинэстеразы, что препятствует гидролизу сукцинилхолина. Фосфорорганические соединения, например, вызывают необратимое угнетение ацетилхолинэстеразы, что удлиняет действие сукцинилхолина на 20-30 мин.

Б. Недеполяризующие миорелаксанты.

Введение недеполяризующих миорелаксантов в низких дозах перед инъекцией сукцинилхолина препятствует развитию 1 фазы деполяризующего блока. Недеполяризующие миорелаксанты связываются с холинорецепторами, что частично устраняет обусловленную сукцинилхолином деполяризацию. Исключением является панкуроний, который усиливает действие сукцинилхолина вследствие угнетения псевдохолинэстеразы. Если доза сукцинилхолина достаточно велика для развития 2 фазы деполяризующего блока, то предварительное введение недеполяризующего релаксанта в низкой дозе потенцирует миорелаксацию. Аналогично, введение сукцинилхолина в дозе, позволяющей интубировать трахею, снижает потребность в недеполяризующих миорелаксантах как минимум на 30 мин.

Таблица № 3. Взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами: потенцирование (+) и угнетение (-) нервно - мышечного блока.

Лекарственное средство	Деполяризующий блок	Недеполяризующий блок	Комментарии
антибиотики			Стрептомицин, колистин, полимиксин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин
противосудорожные			Фенитоин, карбамазепин
антиаритмические			Хинидин, лидокаин, антагонисты кальция, прокаинамид
гипотензивные			Триметафан, нитроглицерин (влияет только на панкуроний)
ингибиторы ацетилхолинэстеразы			Неостигмин, пиридостигмин
дантролен			Применяется для лечения злокачественной гипертермии
фуросемид <10 мкг/кг
ингаляционные анестетики			Изофлуран и энфлуран влияют сильнее, чем галотан; галотан - сильнее, чем закись азота
местные анестетики
лития карбонат			Замедляет начало и увеличивает продолжительность действия сукцинилхолина
магния сульфат

Дозировка .

Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия многие анестезиологи считают сукцинилхолин препаратом выбора для стандартной интубации трахеи у взрослых. Хотя рокуроний начинает действовать практически также быстро, как и сукцинилхолин, он вызывает более длительный блок.

Дозировка зависит от желаемой степени расслабления, от массы тела и от индивидуальной чувствительности пациента. Исходя из этого, рекомендуется до начала операции определить чувствительность к препарату с помощью небольшой тест - дозы 0,05 мг/кг в/в.

Следствием введения 0,1 мг/кг является расслабление скелетной мускулатуры без воздействия на функцию дыхания, доза от 0,2 мг/кг до 1,5 мг/кг приводит к полному расслаблению мышц брюшной стенки и скелетной мускулатуры и, в дальнейшем, к ограничению или полной остановке спонтанного дыхания.

У взрослых доза сукцинилхолина, необходимая для интубации трахеи составляет 1-1,5 мг/кг внутривенно. Дробное введение сукцинилхолина в низких дозах (10 мг) или длительное капельное введение (1 г на 500-1000 мл раствора), титруемое по эффекту применяют при некоторых хирургических вмешательствах, требующих кратковременной, но выраженной миоплегии (например, при эндоскопии ЛОР - органов). Для предотвращения передозировки препарата и развития 2 фазы деполяризующего блока следует проводить постоянный мониторинг нервно - мышечной проводимости с помощью стимуляции периферического нерва. Поддержание миорелаксации сукцинилхолином утратило былую популярность с появлением мивакурия - недеполяризующего миорелаксанта короткого действия.

Если в/в инъекция невозможна, назначается до 2,5 мг/кг в/м, максимально 150 мг.

Сукцинилхолин также используют при столбняке в виде капельной инфузии 0,1% раствора 0,1-0,3 мг/мин при одновременном обильном доступе кислорода. При соответствующей скорости введения спонтанное дыхание сохраняется в полном объеме.

Так как сукцинилхолин не растворяется в жирах, его распределение ограничено внеклеточным пространством. Доля внеклеточного пространства на килограмм массы тела у новорожденных и грудных детей больше, чем у взрослых. Следовательно, доза сукцинилхолина у детей выше по сравнению с таковой у взрослых. При в/м введении сукцинилхолина у детей даже доза 4-5 мг/кг не всегда позволяет добиться полной миорелаксации. У детей используют дозы в/в: >1 года- 1-2 мг/кг, <1 года- 2-3 мг/кг. Инфузия: 7.5 мг/кг/час

Предварительный прием недеполяризующих миорелаксантов (прекураризация) уменьшает или предотвращает появление побочных реакций сукцинилхолина. Недеполяризующие релаксанты используются в дозе 1/5 основной дозы на интубацию, затем анальгетик, затем сукцинилхолин.

Противопоказания .

Гиперчувствительность к суксаметония хлориду. Тяжелые нарушения функции печени, отек легких, выраженная гипертермия, пониженное содержание холинэстеразы, гиперкалиемия. Нервно - мышечные заболевания и неврологические нарушения, ригидность мускулатуры. Тяжелые повреждения и ожоги, проникающие повреждения глаз. Не рекомендуется применять у пациентов с уремией, особенно при высоком уровне сывороточного калия.

Сукцинилхолин противопоказан детям и подросткам из-за высокого риска рабдомиолиза, гиперкалиемии и остановки сердца у детей с нераспознанной миопатией.

.

Сукцинилхолин является относительно безопасным препаратом - при условии четкого понимания и предотвращения его многочисленных побочных эффектов.

А. Сердечно - сосудистая система.

Сукцинилхолин стимулирует не только н-холинорецепторы нервно - мышечного синапса - он стимулирует все холинорецепторы. Стимуляция н-холинорецепторов парасимпатических и симпатических ганглиев, а также мускариночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторов) синоатриального узла в сердце приводит к увеличению или уменьшению артериального давления и ЧСС.

Метаболит сукцинилхолина, сукцинилмонохолин, стимулирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Хотя к этому эффекту особенно чувствительны дети, после второй дозы сукцинилхолина брадикардия развивается и у взрослых. Для профилактики брадикардии вводят атропин в дозах у детей - 0,02 мг/кг в/в, у взрослых - 0,4 мг в/в. иногда сукцинилхолин вызывает узловую брадикардию и желудочковую экстрасистолию.

Б. Фасцикуляции.

При введении сукцинилхолина о начале миорелаксации свидетельствуют видимые глазом сокращения моторных единиц, которые называются фасцикуляциями. Фасцикуляции можно предотвратить предварительным введением недеполяризующих миорелаксантов в низкой дозе. Так как это взаимодействие препятствует развитию 1 фазы деполяризующего блока, требуются высокие дозы сукцинилхолина (1,5 мг/кг).

В. Гиперкалиемия.

При введении сукцинилхолина деполяризация приводит к тому, что из здоровых мышц выделяется калий в количестве, достаточном для увеличения концентрации в сыворотке на 0,5 мэкв/л. При нормальной концентрации калия этот феномен не имеет клинического значения, но при некоторых состояниях (ожоги, обширные травмы, некоторые неврологические заболевания и пр.) возникающая гиперкалиемия может представлять угрозу для жизни.

Таблица № 4. Состояния, при которых высок риск развития гиперкалиемии, сочетанной с применением сукцинилхолина

Последующая остановка сердца часто бывает рефрактерна к стандартным реанимационным мероприятиям: для снижения концентрации калия и устранения метаболического ацидоза требуются кальций, инсулин, глюкоза, бикарбонат, дантролен, иногда искусственное кровообращение. Если травма вызывает денервацию (например, при полном поперечном разрыве спинного мозга денервации подвергаются многие группы мышц), то холинорецепторы формируются на мембранах мышц вне нервно - мышечного синапса, что при введении сукцинилхолина вызывает всеохватывающую деполяризацию мышц и мощный выброс калия в кровоток. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не влияет на предотвращение высвобождения калия и не устраняет угрозы для жизни. Риск гиперкалиемии достигает максимума на 7-10 день после травмы, но точные временные параметры периода риска неизвестны.

Г. Боль в мышцах.

Сукцинилхолин увеличивает частоту миалгий в послеоперационном периоде. Жалобы на мышечные боли чаще всего возникают у молодых женщин после амбулаторных хирургических вмешательств. При беременности, а также в детском и преклонном возрасте частота миалгии снижается.

Д. Повышение давления в полости желудка.

Фасцикуляции мышц передней брюшной стенки увеличивают давление в просвете желудка, что в свою очередь приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Следовательно, эти два эффекта взаимопоглащаются, и сукцинилхолин, вероятнее всего, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и аспирации. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта предотвращает как увеличение давления в просвете желудка, так и компенсаторное повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера.

Е. Повышение внутриглазного давления.

Мышцы глазного яблока отличаются от остальных поперечно-полосатых мышц тем, что в них на каждой клетке находится множество концевых пластин. Введение сукцинилхолина вызывает длительную деполяризацию мембраны и сокращение мышц глазного яблока, что увеличивает внутриглазное давление и может повредить травмированный глаз. Предварительное введение недеполяризующего миорелаксанта не всегда предотвращает увеличение внутриглазного давления.

Ж. Злокачественная гипертермия.

Сукцинилхолин является мощным триггером злокачественной гипертермии - гиперметаболического заболевания скелетных мышц. Ранним симптомом злокачественной гипертермии часто служит парадоксальное сокращение челюстных мышц после введения сукцинилхолина.

И. Длительный паралич скелетной мускулатуры.

При низкой концентрации нормальной псевдохолинэстеразы введение сукцинилхолина вызывает умеренное удлинение деполяризующего блока.

Временное снижение содержания холинэстеразы сыворотки: тяжелые заболевания печени, тяжелые формы анемии, голодание, кахексия, дегидратация, гипертермия, острые отравления, постоянный прием фармпрепаратов, содержащих ингибиторы холинэстеразы (фосфолин, демекариум, неостигмин, физостигмин, дистигмин) и препаратов, содержащих вещества, подобные сукцинилхолину (прокаин в/в).

После введения сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой возникает длительный паралич скелетных мышц. Про отсутствии адекватной респираторной поддержки это осложнение представляет собой серьезную опасность.

К. Повышение внутричерепного давления.

У некоторых больных введение сукцинилхолина вызывает активацию ЭЭГ, умеренное увеличение мозгового кровотока и внутричерепного давления. Поддержание проходимости дыхательных путей и ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции ослабляет повышение внутричерепного давления. Увеличение внутричерепного давления также можно предотвратить с помощью введения недеполяризующего миорелаксанта и инъекции лидокаина (1,5-2,0 мг/кг) за 2-3 мин до интубации. Интубация трахеи увеличивает внутричерепное давление значительно сильнее, чем сукцинилхолин.

Совместимость с другими препаратами .

Предварительный прием сукцинилхолина усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов. Предварительный прием недеполяризующих миорелаксантов уменьшает или предотвращает появление побочных реакций сукцинилхолина. Побочные явления, связанные с нарушением кровообращения, усиливаются при приеме галогенизированных наркотических средств (галотан), ослабевают при приеме тиопентала и атропина. Миорелаксирующее действие сукцинилхолина усиливается антибиотиками типа аминогликозидов, амфотерицином В, циклопропаном, пропанидидом, хинидином. Сукцинилхолин усиливает действие препаратов дигиталиса (опасность наступления аритмии). Одновременная инфузия крови или плазмы ослабляет действие сукцинилхолина.

Недеполяризующие миорелаксанты .

Фармакологические характеристики .

Таблица № 5.

Фармакология недеполяризующих миорелаксантов.

Миорелаксант	тубокурарин		атракурий	мивакурий			пипекуроний
метаболизм	читель-ный	читель-ный			читель-ный				читель-ный
главный путь элиминации			читель-ный	читель-ный
начало действия
длительность действия
высвобожде ние гистамина
блокада блуждающего нерва
относитель- ная мощность 1
относитель- ная стоимость 2

Примечание. Начало действия: +-медленное; ++-умеренно быстрое; +++-быстрое.

Длительность действия: +-препарат короткого действия; ++-препарата средней продолжительности действия; +++-препарат длительного действия.

Высвобождение гистамина: 0-отсутствует; +-незначительное; ++-средней интенсивности; +++-значительное.

Блокада блуждающего нерва: 0-отсутствует; +-незначительная; ++-средней степени.

2 Базируется на средней оптовой цене за 1 мл препарата, что не во всех случаях отражает силу и длительность действия.

Выбор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Например, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т.е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.

А. Влияние на вегетативную нервную систему.

Недеполяризующие миорелаксанты в клинических дозах по разному влияют на н- и м-холинорецепторы. Тубокурарин блокирует вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нервной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний, наоборот, блокирует м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуроний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.

Б. Высвобождение гистамина.

Высвобождение гистамина из тучных клеток может вызвать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодилятации. Степень высвобождения гистамина представлена следующим образом: тубокурарин> метокурин >атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование Н1- и Н2-блокаторов устраняет эти побочные эффекты.

В. Печеночный клиренс.

Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Основной путь выведения векурония и рокурония - через желчь. Печеночная недостаточность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атракурий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.

Г. Почечная экскреция.

Элиминация метокурина почти полностью зависит от почечной экскреции, поэтому данный препарат противопоказан при почечной недостаточности. Однако метокурин ионизирован, поэтому его можно удалить при помощи гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично удаляются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиняет их действие. Элиминация атракурия и мивакурия не зависит от функции почек.

Д. Возможность применения для интубации трахеи.

Только рокуроний вызывает нервно - мышечный блок так же быстро, как и сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелаксантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыстряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия.

Появление препаратов средней продолжительности действия (атракурий, векуроний, рокуроний) и короткого действия (мивакурий) привело к возникновению способа введения миорелаксантов в два приема с использованием насыщающей дозы. Теоретически, введение 10-15% стандартной дозы для интубации за 5 мин до индукции анестезии вызывает блокаду значительного числа н-холинорецепторов, так что при последующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого паралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80% рецепторов (нервно - мышечная граница безопасности). Тем не менее в некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое количество рецепторов, что приводит к одышке и дисфагии. В этом случае больного необходимо успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности насыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 сек после введения основной дозы рокурония и через 90 сек после введения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия. Рокуроний - это недеполяризующий миорелаксант выбора для быстрой последовательной индукции вследствие быстрого наступления миорелаксации, незначительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и средней продолжительности действия.

Е. Фасцикуляции.

Для предотвращения фасцикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15% стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубокурарин. Так как недеполяризующие миорелаксанты являются антагонистами 1 фазы деполяризующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).

Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков.

Ингаляционные анестетики снижают потребность в недеполяризующих миорелаксантах не менее, чем на 15%. Степень потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлуран, севофлуран, десфлуран и энфлуран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого релаксанта (тубокурарин и панкуроний >векуроний и атракурий).

З. Потенцирующий эффект других недеполяризующих миорелаксантов.

Сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не аддитивный эффект, а потенцирующий. Дополнительным преимуществом некоторых комбинаций является уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие тубокурарина. Отсутствие потенцирования при взаимодействии миорелаксантов со сходной структурой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механизме действия.

Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов .

А. Температура.

Гипотермия удлиняет нервно - мышечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (тубокурарин, метокурин, панкуроний).

Б. Кислотно-основное равновесие.

Респираторный ацидоз потенцирует действие большинства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно - мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следовательно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно - мышечной проводимости.

В. Электролитные расстройства.

Гипокалиемия и гипокальциемия потенцируют недеполяризующий блок. Влияние гиперкальциемии непредсказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в концевых пластинах скелетных мышц.

Г. Возраст.

Новорожденные имеют повышенную чувствительность к миорелаксантам вследствие незрелости нервно - мышечных синапсов. Однако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксантах - большое внеклеточное пространство у новорожденных увеличивает объем распределения.

Д. Взаимодействие с лекарственными средствами.

См. таблицу № 3.

Е. Сопутствующие заболевания.

Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое влияние на действие миорелаксантов.

Таблица № 6. Заболевания, при которых изменяется реакция на недеполяризующие миорелаксанты.

Заболевание
Амиотрофический боковой склероз	Гиперчувствительность
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит)	Гиперчувствительность
	Ослабление эффекта
Паралич черепно-мозговых нервов	Ослабление эффекта
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический)	Гиперчувствительность?
Синдром Гийена-Барре	Гиперчувствительность
Гемиплегия	Ослабление эффекта на пораженной стороне
Денервация мышцы (травма периферического нерва)	Нормальная реакция или ослабление эффекта
Мышечная дистрофия Дюшенна	Гиперчувствительность
Миастения (Myasthenia gravis)	Гиперчувствительность
Миастенический синдром	Гиперчувствительность
Миотония (дистрофическая, врожденная, парамиотония)	Нормальная реакция или гиперчувствительность
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм)	Ослабление эффекта

Цирроз печени и хроническая почечная недостаточность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водорастворимых препаратов, как миорелаксанты. В то же время увеличивается продолжительность действия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким образом, при циррозе печени и хронической почечной недостаточности целесообразно использовать более высокую начальную дозу миорелаксантов и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).

Ж. Реакция различных групп мышц.

Начало миорелаксации и ее длительность широко варьирует в разных группах мышц. Эта вариабельность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных миорелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва. Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.

На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов желательно проводить мониторинг нервно - мышечной проводимости. Рекомендованные дозы являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивидуальной чувствительности.

Тубокурарин .

Структура .

Тубокурарин (d-тубокурарин) - это моночетвертичное аммониевое соединение, содержащее третичную аминогруппу. Четвертичная аммониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы АХ и, следовательно, отвечает за связывание с рецептором, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы препятствует стимуляции рецептора.

Метаболизм и экскреция .

Тубокурарин не подвергается значительному метаболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 часа выделяется 50% препарата) и, в меньшей степени, с желчью (10%). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.

Дозировка .

Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная релаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг.

У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддерживающих доз препарата длиннее. Чувствительность новорожденных к тубокурарину значительно варьирует.

Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.

Побочные эффекты и особенности применения .

Возникают прежде всего вследствие высвобождения гистамина. Влияние тубокурарина на вегетативные ганглии играет второстепенную роль.

Б. Бронхоспазм.

Обусловлен высвобождением гистамина. Тубокурарин не следует использовать при бронхиальной астме.

Метокурин .

Структура .

Метокурин - бисчетвертичное производное тубокурарина. Сходство многих фармакологических характеристик и побочных эффектов тубокурарина и метокурина обусловлено структурной аналогией.

Метаболизм и экскреция .

Подобно тубокурарину метокурин не подвергается метаболизму и выделяется в основном через почки (50% препарата в первые 24ч). наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата. Экскреция с желчью играет незначительную роль (<5%).

Дозировка .

Интубация возможна при введении препарата в дозе 0,3 мг/кг. Медленное введение на протяжении 1-2 мин сводит к минимуму побочные эффекты. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,08 мг/кг, поддерживающая доза - 0,03 мг/кг.

Особенности применения тубокурарина в педиатрии распространяются и на применение метокурина. Вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза выше, чем у тубокурарина.

Побочные эффекты и особенности применения .

Введение метокурина в дозах, равноэффективных дозам тубокурарина, вызывает высвобождение вдвое меньшего количества гистамина. Тем не менее при введении высоких доз возникают артериальная гипотония, тахикардия, бронхоспазм и аллергические реакции. Аллергия к йоду (которая имеется, например, при аллергии к рыбе) - противопоказание к применению. Потому что препарат содержит йод.

Атракурий (Тракриум) .

Форма выпуска .

Ампулы 2,5 мл: каждая ампула содержит 25 мг атракуриума бесилата в виде прозрачного бледно-желтого раствора.

Ампулы 5 мл: каждая ампула содержит 50 мг атракуриума бесилата в виде прозрачного бледно-желтого раствора.

Структура .

В состав атракурия входит четвертичная аммониевая группа. Вместе с тем, бензохинолиновая структура атракурия обеспечивает метаболизм препарата.

Метаболизм и экскреция .

Метаболизм атракурия настолько интенсивен, что его фармакокинетика не зависит от состояния функции печени и почек: в неизмененном виде с мочой и желчью выделяется менее 10% препарата. Метаболизм обеспечивается двумя независимыми процессами.

А. Гидролиз эфирной связи.

Этот процесс катализируют неспецифические эстеразы, причем ацетилхолинэстераза и псевдохолинэстераза не имеют к нему отношения.

Б. Элиминация Хоффмана.

При физиологических значениях рН (около 7,40) и температуры тела атракурий подвергается спонтанному неферментативному химическому разрушению с постоянной скоростью, так что период полувыведения препарата составляет около 20 мин.

Ни один из образующихся метаболитов не обладает свойствами миорелаксанта, в связи с чем атракуриум в организме не кумулируется.

Дозировка и применение .

Применение у взрослых в виде инъекций:

Доза в пределах 0,3-0,6 мг/кг (в зависимости от требуемой длительности блока) обеспечивают адекватную миоплегию на 15-35 мин. Интубация трахеи может быть выполнена через 90 сек после в/в инъекции тракриума в дозе 0,5-0,6 мг/кг. Полный блок может быть пролонгирован дополнительными инъекциями тракриума в дозах 0,1-0,2 мг/кг. При этом введение дополнительных доз не сопровождается явлениями кумуляции нейромышечного блока. Спонтанное восстановление не6йромышечной проводимости наступает примерно через 35 мин и определяется восстановлением тетанического сокращения до 95% то исходного. Эффект действия атракурия можно быстро и надежно прекратить введением антихолинэстераз совместно с атропином.

Применение у взрослых в виде инфузии:

После начальной болюсной дозы 0,3-0,6 мг/кг для поддержания нервно - мышечного блока во время длительных хирургических операций атракуриум можно вводить путем непрерывной инфузии со скоростью 0,3-0,6 мг/кг/час (или 5-10 мкг/кг´ мин).с этой скоростью препарат можно вводить при аорто-коронарном шунтированиии. Искусственная гипотермия тела до 25-26ºС уменьшает скорость инактивации атракуриума, поэтому при таких низких температурах полный нейромышечный блок можно поддерживать, уменьшая скорость инфузии примерно в два раза.

Использование в палате интенсивной терапии:

После начальной дозы 0,3-0,6 мг/кг тракриум можно использовать для поддержания миоплегии путем непрерывной инфузии со скоростью 11-13 мкг/кг´ мин (0,65-0,78 мг/кг/час). Однако дозы значительно варьируют у разных пациентов. Потребность в дозах со временем может меняться. У пациентов отделений ИТ скорость спонтанного восстановления нейромышечной проводимости после инфузии тракриума не зависит от ее продолжительности. Тракриум совместим со следующими инфузионными растворами:

Инфузионный раствор Период стабильности

Натрия хлорид для в/в ведения 0,9% 24 часа

Раствор глюкозы 5% 8 часов

Применение у детей:

У детей старше 1 месяца тракриум применяется в тех же дозах, что и у взрослых, с пересчетом на массу тела.

Применение у пациентов пожилого возраста:

У пожилых пациентов тракриум используется в стандартных дозах. Рекомендуется, однако, использовать самую низкую начальную дозу и замедлить скорость введения препарата.

Побочные эффекты и особенности применения .

А. Артериальная гипотония и тахикардия.

Побочные эффекты в отношении системы кровообращения возникают редко при условии, что доза превышает 0,5 мг/кг. Атракурий также способен вызывать преходящее снижение ОПСС и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС и не противопоказан при брадикардии, связанной с применением ряда анестетиков или стимуляцией вагуса в ходе операции. Медленный темп введения препарата уменьшает выраженность этих побочных эффектов.

Б. Бронхоспазм.

Атракурий не следует применять при бронхиальной астме. Более того, атракурий может вызвать тяжелый бронхоспазм, даже если в анамнезе нет бронхиальной астмы.

В. Токсичность лауданозина.

Лауданозин - продукт метаболизма атракурия, образующийся при элиминации Хоффмана. Лауданозин возбуждает ЦНС, что увеличивает потребность в анестетиках (повышается МАК) и даже провоцирует судороги. Выраженность этих эффектов в подавляющем большинстве случаев не достигает клинической значимости; исключения возникают при использовании чрезмерно высокой общей дозы препарата или пи печеночной недостаточности (лауданозин подвергается метаболизму в печени).

Г. Чувствительность к температуре тела и рН.

Гипотермия и алкалоз ингибируют элиминацию Хоффмана, что удлиняет действие атракурия.

Д. Химическая несовместимость.

Если атракурий вводят в систему для в/в инфузий, содержащую щелочной раствор (например, тиопентал), то он, являясь кислотой, выпадает в осадок.

Беременность и лактация .

При беременности тракриум следует применять, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Тракриум может быть использован для поддержания миоплегии при операции Кесарево сечение, так как при введении в рекомендуемых дозах он не проникает через плаценту в клинически значимых концентрациях. Неизвестно, экскретируется ли тракриум с материнским молоком.

Взаимодействие с другими препаратами .

Нервно - мышечный блок, вызванный тракриумом, может усиливаться при использовании ингаляционных анестетиков (таких как галотан, изофлюран, энфлюран), при одновременном применении: антибиотиков (аминогликозиды, полимиксин, тетрациклин, линкомицин), антиаритмических препаратов (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид, хинидин), диуретиков (фуросемид, маннитол, тиазидовые диуретики), магнезии, кетамина, солей лития, ганглиоблокаторов.

Дополнительно .

Тракриум не влияет на внутриглазное давление, что делает его удобным для применения в глазной хирургии.

Гемофильтрация и гемодиафильтрация оказывают минимальное влияние не концентрации атракуриума и его метаболитов, включая лауданозин, в плазме. Влияние гемодиализа и гемоперфузии на концентрации атракуриума и его метаболитов в плазме неизвестно.

Цисатракурий (нимбекс) .

Структура .

Цисатракурий - недеполяризующий миорелаксант, являющийся изомером атракурия.

Метаболизм и экскреция .

При физиологических значениях рН и температуры тела цисатракурий, подобно атракурию, подвергается элиминации Хоффмана. В результате этой реакции возникают метаболиты (моночетвертичный акриулат и лауданозин), которые не вызывают нервно - мышечный блок. Неспецифические эстеразы не участвуют в метаболизме цисатракурия. Наличие почечной и печеночной недостаточности не влияет на метаболизм и элиминацию цисатракурия.

Дозировка .

Доза для интубации составляет 0,1-0,15 мг/кг, ее вводят в течение 2 мин, что вызывает нервно - мышечную блокаду средней продолжительности действия (25-40 мин). Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг×мин) позволяет поддерживать интраоперационную миорелаксацию. Таким образом, цисатракурий равноэффективен векуронию.

Цисатракурий следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ºС. после извлечения из холодильника и хранении при комнатной температуре препарат следует использовать в течение 21 дня.

Побочные эффекты и особенности применения .

Цисатракурий, в отличие от атракурия, не вызывает стойкого дозозависимого увеличения гистамина в плазме. Цисатракурий не влияет на ЧСС, артериальное давление и вегетативную нервную систему даже в дозе, превышающей ЛД95 в 8 раз.

Токсичность лауданозина, чувствительность к температуре тела и рН и химическая несовместимость, характерные для атракурия, в равной степени свойственны и цисатракурию.

Мивакурий (мивакрон) .

Структура .

Мивакурий является производным бензохинолина.

Метаболизм и экскреция .

Мивакурий, подобно сукцинилхолину, гидролизуется псевдохолинэстеразой. Истинная холинэстераза принимает крайне незначительное участие в метаболизме мивакурия. Следовательно, если концентрация псевдохолинэстеразы снижена (Таб. № 2) или она представлена атипичным вариантом, то продолжительность действия мивакурия значительно увеличится. При гетерозиготным дефектном гене псевдохолинэстеразы блок длится в 2-3 раза дольше обычного, при гомозиготном - может сохраняться часы. Так как при гомозиготном дефекте псевдохолинэстераза не подвергается метаболизму мивакурий, то продолжительность нервно - мышечного блока становится аналогичной таковой при введении миорелаксантов длительного действие. В отличие от сукцинилхолина ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют миопаралитический эффект мивакуриума при наличии хотя бы слабого мышечного ответа на стимуляцию нерва. Несмотря на то, что метаболизм мивакурия напрямую не зависит от состояния функции печени или почек, длительность его действия при наличии печеночной или почечной недостаточности увеличивается вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы в плазме.

Дозировка .

Доза, необходимая для интубации - 0,15-0,2 мг/кг; интубацию трахеи можно проводить через 2-2,5 мин. При дробном введении сначала 0,15 и затем еще 0,10 мг/кг интубация возможна через 1,5 мин. Инфузия в начальной дозе 4-10 мкг/(кг×мин) позволяет обеспечить интраоперационную миорелаксацию. Препарат используется у детей старше 2х лет в дозе 0,2 мг/кг. Из-за возможного значительного выброса гистамина препарат следует вводить медленно, в течение 20-30 сек.

Побочные эффекты и особенности применения .

Мивакурий высвобождает гистамин в количественном отношении аналогично атракурию. Медленное введение препарата (в течение 1 мин) позволяет свести к минимуму обусловленную выбросом гистамина артериальную гипотонию и тахикардию. Тем не менее, если доза мивакурия превышает 0,15 мг/кг, то при заболеваниях сердца даже медленное введение препарата не предотвращает резкого снижения артериального давления. Начало действия 2-3 мин. Главное преимущество мивакурия - короткая продолжительность действия (20-30 мин), что в 2-3 раза дольше 1 фазы сукцинилхолинового блока, но в два раза короче продолжительности действия атракурия, векурония и рокурония. У детей препарат начинает действовать быстрее, а продолжительность короче, чем у взрослых.

На сегодняшний день мивакуриум является мышечным релаксантом выбора при операциях в стационаре одного дня, при эндоскопической хирургии. Также он может быть рекомендован при операциях с непредсказуемой продолжительностью.

Доксакурий .

Структура .

Доксакурий - бензохинолиновое соединение, по структуре напоминающее мивакурий и атракурий.

Метаболизм и экскреция .

Этот мощный миорелаксант длительного действия лишь незначительно гидролизуется холинэстеразой плазмы. Как и у других миорелаксантов длительного действия, главным путем элиминации является экскреция через почки. При наличии болезней почек длительность действия доксакурия увеличивается. Экскреция с желчью не играет значительной роли в элиминации доксакурия.

Дозировка .

Доза, необходимая для интубации, составляет 0,03-0,05 мг/кг. Интубацию можно выполнять через 5 мин после введения. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,02 мг/кг, поддерживающие дробные дозы - 0,005 мг/кг. Дозы доксакурия для детей и пожилых в пересчете на массу тела аналогичны названным выше, хотя в преклонном возрасте доксакурий действует дольше. Доксакурий не используется у новорожденных, т.к. содержит бензилалкоголь, который может явиться причиной фатальных неврологических осложнений.

Побочные эффекты и особенности применения .

Доксакурий не высвобождает гистамин и не влияет на кровообращение. Он начинает действовать немного медленнее, чем остальные недеполяризующие миорелаксанты длительного действия (через 4-6 мин), в то время как продолжительность эффекта аналогична таковой панкурония (60-90 мин).

Панкуроний (павулон) .

Форма выпуска .

Активной субстанцией павулона является панкурония бромид. Каждая ампула павулона содержит 4 мг панкурония бромида в 2 мл стерильного водного раствора.

Структура .

Панкуроний состоит из стероидного кольца, к которому присоединены две модифицированные молекула ацетилхолина (бисчетвертичное аммониевое соединение). Панкуроний связывается с холинорецептором, но не стимулирует его.

Фармакологические свойства .

Не обладает гормональной активностью.

Время с момента введения препарата до момента развития максимального эффекта (время начала действия) варьирует в зависимости от введенной дозы. Время начала действия при введении дозы 0,06 мг/кг приблизительно равняется 5 минутам, а продолжительность действия с момента введения до момента восстановления 25% мышечных сокращений составляет приблизительно 35 минут, до момента восстановления 90% сокращений - 73 мин. Более высокие дозы вызывают уменьшение времени начала действия и увеличивают продолжительность.

Метаболизм и экскреция .

Панкуроний частично подвергается метаболизму в печени (деацетилирование). Один из метаболитов обладает примерно половинной активностью исходного препарата, что может быть одной из причин кумулятивного эффекта. Экскреция происходит в основном через почки (40%), в меньшей степени с желчью (10%). Естественно, при наличии почечной недостаточности элиминация панкурония замедляется и нервно - мышечный блок удлиняется. При циррозе печени из-за повышенного объема распределения необходимо увеличить начальную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствие низкого клиренса.

Дозировка .

Рекомендуемые дозы для интубации: 0,08-0,1 мг/кг. Хорошие условия для проведения интубации обеспечиваются в течение 90-120 сек после в/в введения дозы 0,1 мг/кг веса и в течение 120-150 сек после введения 0,08 мг/кг панкурония.

При интубации с применением сукцинилхолина рекомендовано использовать панкуроний в дозе 0,04-0,06 мг/кг.

Дозы для поддержания интраоперационной миорелаксации 0,01-0,02 мг/кг каждые 20-40 мин.

У детей доза панкурония- 0,1 мг/кг, дополнительные введения - 0,04 мг/кг.

Побочные эффекты и особенности применения .

А. Артериальная гипертония и тахикардия.

Панкуроний вызывает незначительные кардиоваскулярные эффекты, проявляющиеся в виде умеренного повышения ЧСС, артериального давления и сердечного выброса. Влияние панкурония на кровообращение обусловлено блокадой блуждающего нерва и высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нервов. Панкуроний следует применять с осторожностью в тех случаях, когда развитие тахикардии является фактором повышенного риска (ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия), в случае применения павулона в дозировках, превышающих рекомендованные, при применении ваголитических средств для премедикации или при вводной анестезии.

Б. Аритмии.

Повышение атриовентрикулярной проводимости и высвобождение катехоламинов увеличивают вероятность желудочковых аритмий у больных в группе риска. Особенно высок риск аритмии при сочетании панкурония, трициклических антидепрессантов и галотана.

В. Аллергические реакции.

При гиперчувствительности к бромидам может возникнуть аллергия на панкуроний (панкуроний бромид).

Г. Влияние на внутриглазное давление.

Панкуроний вызывает значительное (20%) снижение нормального или повышенного внутриглазного давления через несколько минут после введения, а также вызывает миоз. Этот эффект может быть использован для понижения внутриглазного давления при ларингоскопии и эндотрахеальной интубации. Так же может быть рекомендовано использование панкурония в офтальмохирургии.

Д. Применение при беременности и лактации.

Панкуроний используется при операциях Кесарево сечение, т.к. павулон незначительно проникает через плацентарный барьер, что не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями у новорожденных.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами .

Эффект увеличения: анестетики (галотан, энфлуран, изофлуран, тиопентал, кетамин, фентанил, этомидат), другие недеполяризующие мышечные релаксанты, предварительное назначение сукцинилхолина, другие препараты (антибиотики - аминогликозиды, метронидазол, пенициллин, диуретики, МАО-ингибиторы, хинидин, протамин, а-адреноблокаторы, соли магния).

Эффект снижения: неостигмин, производные амидопиридина, предварительное длительное назначение кортикостероидов, фенитоина или карбамазепина; норадреналин, азатиоприн, теофиллин, КCl, CaCl 2.

Векуроний (норкурон) .

Структура .

Векуроний - это панкуроний без четвертичной метиловой группы (т.е. он представляет собой моночетвертичное аммониевое соединение). Незначительное структурное отличие уменьшает выраженность побочных эффектов, не влияя на мощность.

Метаболизм и экскреция .

В незначительной степени метаболизм векурония происходит в печени. Один из метаболитов векурония (3-ОН метаболит) обладает фармакологической активностью, с ним могут быть связаны кумулятивные качества препарата. Векуроний выделяется главным образом с желчью, в меньшей степени через почки (25%). Векуроний целесообразно использовать при почечной недостаточности, хотя иногда это состояние удлиняет действие препарата. Кратковременность действия векурония объясняется более коротким периодом полусуществования в фазе элиминации и более быстрым клиренсом по сравнению с панкуронием. Длительное применение векурония в отделениях интенсивной терапии вызывает у пациентов длительный нервно - мышечный блок (до нескольких дней), возможно вследствие накопления 3-гидрокси-метаболита или же из-за развития полинейропатии. К факторам риска относят принадлежность к женскому полу, наличие почечной недостаточности, длительный прием кортикостероидов и сепсис. Действие векурония удлиняется при СПИДе. При длителном применении развивается толерантность к препарату.

Дозировка .

Векуроний равноэффективен панкуронию. Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,08-0,1 мг/кг; интубация трахеи может быть выполнена через 1,5-2,5 мин. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,1 мг/кг каждые 15-20 мин. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг×мин) тоже позволяет добиться хорошей миорелаксации. Длительность действия препарата при обычных дозировках составляет около 20-35 мин, при повторном введении - до 60 мин.

Возраст не влияет на потребности в нагрузочной дозе, в то время как интервалы между приемом поддерживающих доз у новорожденных и грудных детей должны быть длиннее. Длительность действия векурония увеличивается у только что родивших женщин вследствие изменения печеночного кровотока и поглощения препарата печенью.

Векуроний расфасован по 10 мг в виде порошка, который растворяют в свободной от консервантов воде непосредственно перед введением. Разведенный препарат можно использовать в течение 24 ч.

Побочные эффекты и особенности применения .

А. Кровообращение.

Даже в дозе 0,28 мг/кг векуроний не оказывает влияния на кровообращение.

Б. Печеночная недостаточность.

Хотя элиминация векурония определяется экскрецией с желчью, еаличие6 печеночной недостаточности незначительно увеличивает длительность действия препарата - при условии, что доза не превышает 0,15 мг/кг. В ангепатическую фазу трансплантации печени потребность в векуронии снижается.

Пипекуроний (Ардуан) .

Состав .

1 флакон содержит 4 мг лиофилизованного бромистого пипекурония и 1 ампула растворителя содержит 2 мл 0,9% хлористого натрия.

Структура .

Пипекуроний - бисчетвертичное аммониевое соединение стероидной структуры, очень сходное с панкуронием.

Метаболизм и экскреция .

Как и у других недеполяризующих миорелаксантов длительного действия, метаболизм играет незначительную роль в элиминации пипекурония. Элиминация определяется экскрецией, которая происходит в основном через почки (70%) и с желчью (20%). Длительность действия увеличивается у больных с почечной, но не с печеночной недостаточностью.

Действие .

Время до развития максимума эффекта и длительность зависит от дозы. Измеряемая периферическим нервным стимулятором 95%-ная блокада за 2-3 мин после введения сукцинилхолина, тогда как без сукцинилхолина за 4-5 мин. Для 95%-ой нейромышечной блокады после применения сукцинилхолина достаточно вводить 0,02 мг/кг препарата, эта доза обеспечивает хирургическую мышечную релаксацию в среднем на 20 мин. Блокада аналогичной интенсивности наступает без сукцинилхолина при введении 0,03-0,04 мг/кг препарата, со средней длительностью эффекта в 25 мин. Длительность эффекта 0,05-0,06 мг/кг препарата составляет в среднем 50-60 мин, при индивидуальных колебаниях.

Прекращение эффекта: при 80-85% блокаде эффект пипекурония можно быстро и надежно прекратить введением антихолинэстераз совместно с атропином.

Дозировка .

Пипекуроний немного более мощный препарат, чем панкуроний. Доза для проведения интубации - 0,04-0,08 мг/кг, оптимальные для интубации условия наступают через 2-3 мин. В случае необходимости повторного введения рекомендуется применение 1/4 начальной дозы. При такой дозировке кумуляция не встречается. При введении повторных доз 1/2-1/3 начальной дозы можно считаться с кумуляцией эффекта. При недостаточности почечной функции не рекомендуется вводить препарат в дозе больше 0,04 мг/кг. У детей потребность в препарате такая же. Пожилой возраст практически не влияет на фармакологию пипекурония.

Побочные эффекты и особенности применения .

Главное преимущество пипекурония над панкуронием - отсутствие побочного влияния на кровообращение. Пипекуроний не вызывает высвобождения гистамина. Начало и длительность у этих препаратов схожи.

Рокуроний (эсмерон) .

Структура .

Этот моночетвертичный стероидный аналог векурония был синтезирован таким образом, чтобы обеспечить быстрое начало действия.

Метаболизм и экскреция .

Рокуроний не подвергается метаболизму и элиминируется в основном с желчью и в меньшей степени - через почки. Длительность действия увеличивается у больных с печеночной недостаточностью, в то время как наличие почечной недостаточности не оказывает особого влияния на фармакологию препарата.

Дозировка .

Мощность рокурония ниже мощности других стероидных миорелаксантов (мощность обратно пропорциональна скорости наступления эффекта). Доза рокурония для проведения интубации составляет 0,45-0,6 мг/кг, интубация может быть проведена в пределах 1 минуты. Длительность нейромышечного блока при этом составляет 30 мин, при увеличении дозы длительность блока возрастает до 50-70 мин. Для поддержания интраоперационной миорелаксации препарат вводят болюсно в дозе 0,15 мг/кг. Инфузионная доза варьирует от 5 до 12 мкг/(кг×мин). Длительность действия рокурония у больных в преклонном возрасте значительно увеличивается.

Побочные эффекты и особенности применения .

Рокуроний (в дозе 0,9-1,2 мг/кг) - это единственный недеполяризующий миорелаксант, который начинает действовать так же быстро, как и сукцинилхолин, что делает его препаратом выбора для быстрой последовательной индукции. Средняя продолжительность действия рокурония аналогична таковой векурония и атракурия. Рокуроний дает несколько более выраженный ваголитический эффект, чем панкуроний.